艾滋病自然史及抗病毒治疗概论PPT课件

艾滋病自然史及抗病毒治疗概论,成都公卫中心 六病区 王宗正,艾滋病病毒,艾滋病,HIV的结构,AIDS viruses: Colored scanning electron micrograph of a T-lymphocyte blood cell (green) infected with HIV (red).,电镜下结构,HIV病毒体呈球形，直径约100120nm。成熟的HIV-1呈现一致密的圆锥状核心和一个病毒包膜,HIV结构,HIV呈20面体立体对称球形颗粒表面有刺突状结构的糖蛋白GP41,GP120,分为包膜与核心两部分GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层（起稳定作用）,P 17,类脂双层,HIV,核衣壳核心蛋白P24基因组genomeRNA:和其它逆转录病毒基因组一样为二倍体基因，核心内有两条相同的单链RNA链 由氢键将两个RNA分子连接成70sRNA逆转录酶（P66/51）和整合酶P32,HIV的类型和亚类,目前发现的HIV有：HIV-1和HIV-2HIV-1是最常见的类型HIV-2主要在西非流行两种类型的HIV病毒都可以通过性接触，血液和母婴途径传播 HIV-2和HIV-1相比，不易引起传播，从感染到发病的时间通常较长,HIV-1,因为它的高复制率，HIV-1很快突变为亚类目前有10种遗传性独特的亚类这些亚类在全球的分布不均衡这些亚类遗传成分的差异可以影响到不同传播途径的易感性和对抗逆转录病毒治疗的反应全球新发HIV感染者一半是亚类C,HIV感染的病理机制,HIV-1的生命周期,HIV在体内的播散过程,HIV暴露 24内，攻击或被皮肤或粘膜的树突状细胞俘获暴露5天后，感染细胞进入淋巴结，最终进入血循环，在血中病毒增殖速度加快感染HIV的宿主细胞最终死亡HIV 利用宿主细胞持续复制每天病毒复制的数量达千万以上,HIV感染的自然史,下列每一期都有传染性血清转换期无症状期症状期艾滋病期,HIV感染的自然史,血清转换期急性感染症状：感染病毒约一月左右出现症状，如发热、疲乏、头痛、腹泻、关节痛等。3-14天后自然消失窗口期人体在感染了HIV后，通常1-3个月发生HIV抗体转阳从感染HIV到产生抗体称为“窗口期”一般认为“窗口期”为1-3个月，有些可达6个月,HIV感染的自然史,无症状感染期此期病人无明显症状，从表面上看与正常人无异，但具有传染性部分病人可出现持续性全身性淋巴腺病(PGL)此期可达215年以上，平均在710年间,HIV感染的自然史,艾滋病前期 出现症状，如鹅口疮，口腔毛状白斑，全身性症状等,HIV感染的自然史,艾滋病期 免疫系统被严重破坏，出现各种 机会性感染和其他艾滋病指征性疾病,HIV感染的自然病史,Source: Fauci， A.， Pantaleo， D.， Stanley S.， Weismann， D. Annals of Internal 药物 124: 6754-3， 1996,周,年,CD4+T淋巴细胞数(/mmm3),HIV/RNA拷贝数/ml血浆,0 3 6 9 12,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,1200110010009008007006005004003002001000,原发感染,急性HIV综合征病毒播散淋巴器官种植,临床潜伏期,自身症状,机会性感染,死亡,并发症与CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155） CD4细胞数 感染性并发症 非感染性并发症 500/mm3 急性逆转录病毒综合征 持续性全身淋病腺病 念珠菌性阴道炎 吉兰-巴雷综合征 肌病 无菌性脑膜炎 200500/mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌 肺结核 带状疱疹 鹅口疮 特异性B 细胞淋巴瘤 隐孢子虫病 贫血 多发性单神经炎 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病 特发性血小板减少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎 200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 周围神经紊乱 HIV相关痴呆 组织孢浆菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外结核 进行性多发性神经根病 多发性多灶性脑白质病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征,世界卫生组织成年人HIV临床分期,临床1期 无症状期 1,无症状,2,持续性、全身性的淋巴结病临床2期 轻度病情,1,体重减轻5102,唇周溃烂或皲裂（口角炎）3,瘙痒性皮疹（脂溢性皮炎或痒疹）4,带状疱疹5,反复发生的上呼吸道感染，（鼻窦炎，扁桃体炎，咽炎，舌炎，耳炎）6,复发性口腔溃疡7，灰指甲WHO临床3期 中度病情1,体重下降102, 慢性腹泻一个月以上，3，顽固性发热一个月以上，4，顽固的口腔念珠菌感染，毛状粘膜白斑病5, 肺结核6, 严重细菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，脓肿，细菌性败血症，肌炎）7，急性坏死溃疡性胃炎，腹腔炎，腹膜炎8，无原因的贫血（低于8 g/dl l）中性粒细胞减少（below 0.5 x 109/l） ，血小板减少 (below), neutropenia () and/or chronic (below 50 x 109/l),WHO临床4期 重度病情 艾滋病期1，HIV消耗性综合征2，卡氏肺囊虫肺炎3，复发的严重细菌性肺炎、4，慢性单纯疱疹感染、5，念珠菌性食道炎（或者气管、支气管、肺真菌感染）6，肺外结核、7，卡波济肉瘤、8，巨细胞病毒感染（视网膜炎或除了肝脾淋巴结之外的其他器官感染）、9，脑弓形体病、HIV脑病、10，肺外隐球菌感染（包括胸膜炎）,11，弥漫的非结核分支杆菌感染（MAC）、12，进行性多灶性脑白质病（PML）、13，弥漫性真菌感染、14，复发性的败血症（包括非伤寒沙门氏菌）、15，淋巴瘤（脑淋巴瘤或B细胞非何杰金氏淋巴瘤）、16，侵袭性宫颈癌、17，HIV相关性肾病或HIV相关性心肌病。,艾滋病抗病毒治疗（Antiretroviral therapy ART）,艾滋病抗病毒治疗（Antiretroviral therapy ART） 又称高效抗逆转录病毒疗法（Highly Active Antiretroviral Therapy HAART），是艾滋病研究中最突出的进展。使艾滋病的管理由姑息治疗和临终关怀转变为积极的抗病毒治疗。,ART后发病、死亡率下降,死亡率,发病率,0,1,2,3,4,5,6,7,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,每年每 100 人发病人数,0,5,10,15,20,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,每年每 100 人死亡人数,4月,11 月,治疗目标,相对水平,月数,HIV感染后年数,CD4+ T 细胞,血浆病毒量,急性HIV感染症状,检测下限,是否能持久 ?,抗病毒治疗的目标,减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能抑制病毒载量小于50copies/ml预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播,抗病毒治疗药物研发思路,核苷类似物NRTIs,Tenofovir (TDF) 替诺福韦Abacavir (ABC) 阿巴卡韦Didanosine (ddI)去羟肌苷Emtricitabine (FTC)恩曲他滨Lamivudine (3TC) 拉米夫定Stavudine (d4T) 司他夫定Zidovudine (ZDV) 齐多夫定Zalcitabine (ddC) 扎西他滨 withdrawn 2005 （已淘汰）,3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF,非核苷类逆转录酶抑制剂,名称 剂量 常见的副作用地拉韦定（DLV） 服药片数多，且每天三次服药，皮疹发生率高，很少使用奈韦拉平NNRTI 2OOmg/日连服两周 皮疹一般为自限性，发生于(Nevirapine) 然后400mg/日 40%的病人,(10%为/*)施多宁（依非韦伦）600mg,每日一次 头晕、失眠，多梦等 Etravirine 400mg，每日二次 皮疹，头晕等，但程度较轻， （TMC 125） 耐受性较好 NNRTIs单独使用与长期毒性无明显关系，相反Pis和NRTIs合用与脂质营养不良（lipodystrophy）有关Etravirine耐药屏障高于其他的NNRTIs类药物，可用于对前两者耐药的患者。,成熟抑制剂,在HIV复制周期的晚期抑制HIV复制，例如：抑制新病毒颗粒出芽。Bevirimat（PA-457）、UK-201844，还在临床研究中，未上市。,免疫疗法,疗效不确切，临床未显示益处，仅可尝试作为辅助手段使用。,ARV治疗原理,抗逆转录病毒的治疗（ART）方案变迁,1，单一药物治疗。 美国于1987年应用AZT进行单种药物进行抗逆转录病毒治疗（ART），治疗初期有疗，几乎100%的患者在治疗12周后出现病毒的反跳。2，二种核苷类药物联合治疗。1995年提出了2种核苷类药物联合治疗的效果优于单核苷类药物的疗效。3，1996年 HAART。组合方案分为2种：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治疗组合。目前已不用单一的PI治疗，建议用2种PI，其中的一种作为激动剂。最常见的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的过程中不再受食物的限制. NRTIs + 1NNRTI。 d4T +3TC+EFV 服药次数和服药量优于上一组合方案， 疗效相仿. 4，单剂量组合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV 欧美，台湾，香港一线药方向：有效，安全，方便,不同时期抗病毒策略病毒学疗效,时间,19871991: 单核苷,19911995: 双核苷,1996至今 HAART,HIV RNA Log变化,HAART + 良好依从性,标准抗病毒治疗方案,2NRTI,第三种药,2NRTI,第三种药,第四种药,骨干药,NRTI抗病毒药物配伍,2 NRTI 1 NNRTI 2 NRTI 1 PI,2 NRTI,1 RTL,骨干药,第三种药,骨干药,2NRTI,第三种药,第四种药,特殊情况也可使用四联五联治疗,骨干药,3TC(FTC)+AZT(D4T)3TC(FTC)+ddi(ABC,TDF),2 NRTI,我国免费治疗时机2011年,我国抗病毒治疗的一线方案（2008年）,首选AZT/D4T+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T