安达芬治疗手足口病的临床应用ppt课件

重组人干扰素2b（注射液）,治疗手足口病的临床应用,1,一 手足口病基本概述,干扰素及其药理作用,三 干扰素治疗手足口病临床应用,目录-第一点内容,2,手足口病（hand-feet-mouth desease,HFMD）是以手、足和口腔发生水疱为特征，多发于儿童的一种引起的急性传染病。1手足口病是全球性传染病，许多国家均有此病流行的报道。1957年新西兰首次报道该病，1959年提出手足口病命名。我国1981年由上海首次报道了HFMD。在80年代，中国手足口病的流行主要以CoxA16为主。而近10年来，EV71成为了引起手足口病爆发的主要病原体。 EV71感染的HFMD患者，神经系统症状的发病率较高。,手足口病-全球性疾病,疾病概述,3,HSV-,1.郑跃杰，王文建.儿童手足口病J.中华实用儿科临床杂志.2013.28（22）2.常昭瑞等.中国2008-2009年手足口病报告病例流行病学特征分析.中华流行病学杂志.2011.32(7),手足口病的流行病学12,疾病概述,4,手足口病-症状及预后3,HSV-,3.手足口病诊治指南（2010年版）.卫生部,疾病概述,5,手足口病-致病病原体,HSV-,引起HFMD的肠道病毒有20多种，其中以柯萨奇病毒A组16型(CA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。 其中EV71急性感染更易引起中枢神经系统（CNS）损害导致危重症HFMD。2,2.郑跃杰，王文建.儿童手足口病J.中华实用儿科临床杂志.2013.28（22）,疾病概述,6,肠道病毒（enterovirus）在分类上属于小核糖核酸（RNA）病毒科，人肠道病毒至少由72个血清型组成，其种类有：人脊髓灰质炎病毒13型。人柯萨奇病毒A组122型和24型（A-23型为埃可病毒9型），B组16型。埃可病毒19，1127，2934共32个血清型。新型肠道病毒6872型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性结膜炎倍受重视。72型为甲型肝炎病毒。轮状病毒、肠道腺病毒、Norwalk病毒归为腹泻病毒。,肠道病毒的种类,疾病概述,7,病毒体呈球型，衣壳为20面体对称结构（共有60个颗粒），无包膜。基因组为单股正链RNA，具有感染性，并起mRNA作用。在宿主细胞浆内增殖，迅速引起细胞病变。耐乙醚，耐酸，5630分钟可使病毒灭活，对紫外线、干燥敏感；在污水或粪便中可存活数月。主要经粪一口途径传播，临床表现 多样化，引起人类多种疾病，如麻 痹，无菌性脑炎，心肌损伤，腹泻 和皮疹等。,肠道病毒生物学特征,疾病概述,8,HSV-,4.郑跃杰，王文建.儿童手足口病J.中华实用儿科临床杂志.2013.28（22）,手足口病治疗现状4,疾病概述,9,手足口肠道病毒属于ssRNA病毒，干扰素激活细胞产生的抗病毒蛋白能够降解肠道病毒基因组单链RNA，因此，EV对干扰素非常敏感； 干扰素可以真正杀灭肠道病毒、具有广谱抗病毒活性（对所有肠道病毒感染有效）、无耐药性。,干扰素-EV敏感药物,疾病概述,10,研究证明干扰素在肠道病毒感染过程中起到了重要的保护作用，在3 种型别的IFN 中，以型IFN（IFN-和IFN-）保护作用最好，白细胞介素-1 也具有一定的抗肠道病毒感染的作用。5,5.范胜涛、李琦涵等.干扰素及IL-6、IL-1 在肠道病毒71型感染过程中的作用J.中国生物制品学杂志.2012，25(4),干扰素抗EV研究报道,疾病概述,11,一 手足口病基本概述,干扰素及其药理作用,三 干扰素治疗手足口病临床应用,目录-第二点内容,12,干扰素发现者Alick Isaacs,1918年的一次全球爆发的流感大流行就造成了4千万人的死亡,在1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann在进行流感病毒试验时发现鸡胚中注射灭活流感病毒后发现出现鸡胚细胞膜中生成了一种物质，这种物质具有“干扰”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，当时Isaacs就将这种物质称之为“interferon”，也就是我们说的干扰素,干扰素的发现,药物简介,13,干扰素是机体防御外界病毒入侵的最主要细胞因子。动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性糖蛋白就是干扰素。可诱导同种细胞产生的抗病毒蛋白，干扰素及其诱导的抗病毒蛋白合称为干扰素系统，是机体普遍存在的抵抗病毒入侵的防御系统。,干扰素定义,药物简介,14,IFN由白细胞分泌、IFN、由成纤维细胞分泌， IFN由NK细胞分泌，IFN由APCs细胞分泌。,*The interferons and their receptorsdistribution and regulation.Immunology and Cell Biology 90, 483-491 (May/June 2012) | doi:10.138/icb.2012.9,干扰素分类5,药物简介,15,与 IFN-, -, - and - 单基因不同， IFN-有14个非等位基因，位于人9号染色体短臂；,每个人体内可以同时表达12个不同的IFN-亚型 ，分别为：IFN-1, -2, -4, -5, -6, -7, -8, -10, -14, -16,-17 和 -21亚型；,IFN-根据抗病毒活性不同，可分为低活性 (IFN-1), 中活性 (IFN-2a, -4a, -4b, -5, -16, -21) 和高活性 (IFN-2b, -6, -7, -8, -10, -14)三类干扰素。,6.Cytokine. 2011 January ; 53(1): 5259.,干扰素的分类6,药理作用,16,干扰素2b抗病毒活性最强,药物简介,17,病毒的滴度,病毒特异性的CTL,NK cells do not develop in thymus, but peaks before T cells.NK activity stimulated by IFN + and IL12Killing is similar to CTLs (FasL,Perforin,granzymes) always present in NKs,干扰素在抗病毒感染中的作用,药理作用,18,Jak2/STAT2,IFN应答基因,受体结合力最强,信号传导,7.Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004 Nov;15(6):287-97.Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. (2005) (2),PKR,25 OAS,抑制病毒复制,IFN与IFN受体结合的信号传导7,干扰素广谱抗病毒机制,药理作用,19,干扰素介导产生抗病毒蛋白通路8,8.Viicek&Sen,Fields Virology1996,20,OAS 降解病毒RNA和mRNA,PKR 阻断外壳蛋白合成,IFITs 阻断RNA病毒复制和 mRNA合成,MxA 水解病毒核衣壳，释放病毒核酸颗粒（RNA、dsDNA）,干扰素抗病毒作用临床作用9-12,9 Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004,15(6): 287-297.10Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2(2): 219-226.11Pei RJ, Chen XW, Lu MJ. World J Gastroenterol. 2014, 20(33): 11618-11629. 12Andreas Pichlmair1, Caroline Lassnig. nature immunology 2011, 12 ( 7):624-631,21,干扰素抗病毒作用可直接清除侵入细胞内RNA病毒的经典故事13,美国科学家Friedman发现实验动物可以在不产生针对性抗体的情况下从病毒感染中痊愈，而似乎与与疫苗接种生成保护性抗体的机理完全不同；并在1966到1971期间，发现干扰素对病毒的抑制作用主要是干扰素干扰了病毒信使RNA功能，而抑制了蛋白的合成。之后干扰素抗病毒作用的作用机理才被逐渐展开。,Robert M. Friedman,【13】JOURNAL OF INTERFERON & CYTOKINE RESEARCH 27:9196 (2007),22,干扰素的免疫调节作用,药理作用,干扰素促进吞噬细胞、NK细胞增殖活化，促进抗体产生,23,IFN,主要组织相容性抗原MHC,MHC Ag及病毒Ag相互作用,病毒特异性CTL反应溶解感染的细胞,干扰素促进特异性细胞免疫反应，诱导感染细胞和肿瘤细胞凋亡,24,药理作用,干扰素2b药理作用小结,干扰素具有“广谱抗病毒”和“免疫调节”双重作用机制,干扰素的“广谱抗病毒”作用能够直接清除入侵的RNA病毒，无需免疫系统参与，向肠道病毒这样的RNA病毒对干扰素非常敏感。,25,一 手足口病基本概述,干扰素及其药理作用,三 干扰素治疗手足口病临床应用,目录-第三点内容,26,注射干扰素2b治疗手足口病疗效评价13,临床应用,151 例手足口病患儿以随机抽样法分为干扰素组( IFN，76 例) 、 利巴韦林组(RVB, 75 例），观察有效率，临床症状消失时间（退热时间、口腔溃疡愈合时间和手足疱疹消退时间。,0.5-5周岁手足口病患者151例,IFN组(76 例),RBV组(75 例),-注射IFN2b和静脉滴注RBV治疗手足口病的临床研究方案,13.中国医院用药评价与分析 2013 年第 13 卷第 11 期. DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2013.11.019,27,结果显示，无论是高滴度组还是低滴度组，干扰素组的临床有效率均高于利巴韦林组，而且干扰素组在高滴度组的临床效果更明显( P = 0. 001) ，见图 1。,注：高病毒滴度组( Ct 值 24) 和低病毒滴度组( Ct 值24）。,-注射IFN2b治疗手足口病的临床有效率显著高于静脉滴注利巴韦林。,28,-注射干扰素2b组患儿的退热时间、 疱疹消退时间和溃疡愈合时间显著短于静脉滴注利巴韦林组。,显著缩短临床症状的时间,29,-雾化吸入IFN2b治疗手足口病的疗效临床观察方案,利巴韦林 10mg/(kgd)静脉滴注或肌注，佐以口服中成药。,0,治疗时间,3-8天,14.中国高等医学教育 2011年 第3期,对照组基础上，增加 IFN -2b 雾化吸入（20万IU /kg/次 +生理盐水2ml）,2次/天，每次10-15分钟，每次最低药量2ml,最大药量8ml。,0.8-5岁手足口病患儿87例,对照组N=44,治疗组N=43,雾化吸入干扰素2b治疗手足口病疗效评价14,临床应用,30,-雾化吸入IFN2b治疗手足口病比RBV显著提高疗效,雾化吸入重组人干扰素2b治疗手足口病疗效优于静脉滴注利巴韦林，在显效率和总体有效率方面治疗组显著高于对照组（P 0.01）。,31,-雾化吸入IFN2b症状消失和疗程比RBV显著缩短,雾化吸入重组人干扰素2b改善手足口病症状时间显著短于静脉滴注利巴韦林，发热退烧时间缩短38%（P 0.01），疱疹消退时间缩短41%（ P 0.01）， 总疗程缩短24%（ P 0.01）。,32,-雾化吸入与肌肉注射重组人干扰素-2b 治疗儿童手足口病疗效的比较,随机化,0.5-12周岁手足口病患者108例，分为对照组和治疗组,疗程7天,15.雾化吸入干扰素与肌肉注射干扰素治疗手足口病的疗效比较，赖彩珍 *临床合理用药 2014 年 4 月第 7 卷第 4 期。,治疗组,48例，患儿采用 2b 干扰素超声雾化吸入， 具体方法为按 2g /kg 的标准将 2b 干扰素加入到 0. 9% 氯化钠溶液 2ml 中行超声雾化吸入， 雾化时间 10 15min/次， 2 次 /d。,对照组，60例，患儿在给予常规退热处理至体温为 38 左右时按 1 g /kg 的标准采用 2b 干扰素肌肉注射， 1 次 /d。,雾化与注射IFN2b治疗手足口病疗效比较15,临床应用,33,-雾化吸入IFN 2b治疗手足口病总体有效率优于肌肉注射,注：与对照组比较： *P0.05,*,*,*,34,观察组（雾化吸入）平均 2. 9d 体温渐退， 皮疹 3.5d 开始凋谢， 5 7d 脱皮; 对照组（肌肉注射）平均 4.8d 体温渐退， 皮疹于 5.9d 开始凋谢， 于 7 8d 脱皮， 观察组（雾化吸入）的发热消退时间、 皮疹凋谢时间以及治愈时间均短于对照组（肌肉注射）， 差异有统计学意义 ( P 0. 05， 表 2)。肌肉注射组27. 5% 的患儿肌肉注射后第 1 天出现体温再次升高， 予口服退热药后可退， 11. 1% 低热患儿肌肉注射后出现体温高于 38. 5 。,-雾化比肌注IFN 2b治疗手足口病更显著缩短症状与体征消失时间，肌肉注射有发热等不良反应,35,IFN2b稀释液外用治疗普通HFMD报道16,临床应用,0.5-5周岁门诊普通手足口病患者255例,治疗组(127例),对照组(128例),-干扰素2b稀释液外用治疗普通手足口病的临床疗效研究方案,16. China Pharmaceuticals。 Vol 22，No 12，June 20，2013,0,治疗时间,3天,36,-干扰素2b稀释液外用治疗普通手足口病能加快皮疹消退、缩短痊愈时间,37,-重组人干扰素-2b涂口 治疗儿童手足口病临床疗效的观察方案,随机化,门诊普通手足口 病患儿90例,疗程5天,17.实用医学杂志。2006 年第22 卷第21期，2251-2252.,对照组，42例，口服病毒唑和维生素C片。,治疗组，48例，治疗组用干扰素液涂口， 6-8次/d,并用超声波医用雾化器将干扰素液雾化成雾粒送入病人口腔黏膜病损部，1次/d， 连续 5d 。,IFN2b涂口治疗普通手足口病疗效报道17,临床应用,两组患儿均在治疗期