抗血小板药物使用 ppt课件

抗血小板药物与 VOR1血小板 /Platelet 血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为 10天。 血小板表面有很多受体，包括胶原、 ADP和凝血酶受体等。这些受体可以与相应的配体结合，激活一系列的细胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白 IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生聚集。 抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点。2血栓形成 心脑血管事件发病基础3血栓形成过程XIIIXIIIa可溶性纤维单体血小板聚集(GPIIb/IIIa + 纤维蛋白原 )强的血小板 -纤维蛋白网纤维蛋白网弱的血小板血块弱纤维蛋白血块血小板聚集+纤维蛋白网血块发展血小板被激活纤维蛋白原静止的血小板凝血活酶4血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤 溶抗 凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂 抗血栓形成5抗栓药物维基百科 20136常用抗血小板药物磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑 /潘生丁5-羟色胺阻滞剂沙格雷酯前列环素前列地尔糖蛋白 b a受体拮抗剂阿昔单抗替罗非班TXA2合成酶抑制剂奥扎格雷钠COX抑制剂 /TXA2抑制剂阿司匹林ADP受体抑制剂/P2Y12拮抗剂氯吡格雷PAF拮抗剂银杏内酯类7抗血小板药物作用机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADP TXA2 胶原纤维蛋白原替罗非班氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素西洛他唑摄取8抗血小板药物作用机理抑制作用促进作用PGI2 PGE1促进腺苷酸环化酶ATP cAMP 5AMPPDE西洛他唑Ca2+ Ca Ca2+ Ca贮藏颗粒释放 ADP， 5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原替罗非班9急性缺血性卒中应用阿司匹林 国际卒中试验 (International Stroke Trial,IST)36个国家的 467家医院，急性缺血性卒中 19435例， 48小时内给予阿司匹林，阿司匹林 300mg/d,观察 14天，死亡率和卒中复发率显著 下降。 中国急性卒中试验 Chinese Acute Stroke Trial,CAST）中国 413家医院， 21106例急性缺血性卒中， 48小时内给予阿司匹林，阿司匹林 160mg/d,观察 28天，死亡率和卒中复发率显著 下降。10阿司匹林对心脑血管疾病二级预防有效0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗P 0.000122 213.210.7所有试验所有试验25 214.811.7所有（除外急性卒中）26 310.28.0其他高危因素其他高危因素11 39.18.2急性卒中急性卒中22 421.417.8既往卒中既往卒中 /TIA30 414.210.4急性心梗急性心梗25 417.013.5既往心梗既往心梗机会降低 , %对照组 , %抗血小板治疗 ,%分类*荟萃分析 287项随机临床对照研究 ,超过 200000研究人群； 2/3抗血小板药物为阿司匹林Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.11血小板反应多样性 /VOR 同一种抗血小板药物对不同个体产生了不同的抗血小板效应，这就是血小板反应的多样性 (variability of response, VOR)l 治疗后血小板高反应性（ high on-treatment platelet reactivity， HPR）（血小板活性抑制不足） 者，体内血小板聚集率高 ，可能 具有较高的血栓事件风险；l 治疗后 血小板低反应性（ 血小板活性 抑制 过多 ） 者，体内血小板聚集率低 ，可能 引发高出血风险 。12血小板反应多样性 到 目前为止，尚无血小板反应多样性的确切 定义。 通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者 (即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足 )，血栓事件发生风险可能较高；反之 (血小板活性抑制过多 )则可能引发高出血风险 。 阿司匹林 “ 抵抗 ” /氯比格雷 “ 抵抗 ” 由于 血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用 ，而 “ 抵抗 ” 事实上 是指药物不能作用于特定的靶点，所以用 “ 抵抗 ” 描述此现象并不确切。近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性 (high on-treatment platelet reactivity， HPR)取代 “ 抵抗 ” 一词。抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991.13血小板反应多样性 -正态分布Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%) -20 -10,0 11,20 31,40 51,60 71,80 91,100患者数低反应者缺血性事件率更高 ?高反应者出血风险更高 ?14阿司匹林 /氯吡格雷存在 VOR荟萃分析结果显示：阿司匹林抵抗 /HPR的发生率在 5-45%荟萃分析结果显示：氯吡格雷抵抗 / HPR的发生率在 4-30%阿司匹林抵抗更常见于女性和糖尿病患者。双重抗血小板药物抵抗则常见于高体重指数（ BMI）患者。15新型抗血小板药物也存在 VOR治疗后 2小时检测血小板活性Alexopoulos D 等人进行的一项前瞻性、单中心、单盲研究显示， 55例非 ST段抬高型心肌梗死患者行 PCI 治疗，随机分为普拉格雷组（ 60 mg/10 mg）和替格瑞洛组 (180 mg/90 mg)，随访 5天，分别在随机时以及随机后 1,2,6,24 h以及 5 d 时检查血小板活性，结果发现接受替格瑞洛或普拉格雷治疗后 2小时，分别有 46.2%和 34.6%的患者出现 HPR16阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上， 细胞色素 P450（ cytochromeP450， CYP） 2C19、 CYP3A4等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。药物间相互作用：常见的如部分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效抗血小板药物为什么会存在 VOR遗传因素临床因素细胞因素17CYP系统，特别是 CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要约 85% 90%直接被酯化为无活性 产物约 10% 15%通过肝细胞 CYP代谢 成为 活性 药物抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991.遗传因素 氯吡格雷的代谢途径氯吡格雷大型临床研究结果表明：携带 CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的 患者临床预后较差 ，主要原因是此类患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，导致缺血事件率上升。18遗传因素 氯吡格雷的代谢途径19遗传因素 氯吡格雷的代谢途径20抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991.细胞因素 糖尿病患者糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜 受体或受体后的调节功能异常以上机制或可解释一些临床试验中观察到糖尿病患者体内血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷剂量才能达到有效抑制血小板聚集。对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响21细胞因素 糖尿病患者22抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991.临床因素 基线状态及药物间相互作用ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全影响患者基线状态下血小板活性从而影响抗血小板治疗的反应患者 基线状态 对抗血小板治疗的影响23抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991.临床因素 基线状态及药物间相互作用可能降低抗血小板效果钙通道阻滞剂 干扰氯吡格雷在体内的活化部分质子泵抑制剂 干扰氯吡格雷在体内的活化布洛芬与阿司匹林竞争结合 COX-1等药物间相互作用 对抗血小板治疗的影响24现 状抗血小板药物抵抗 （ HPR） 或过于敏感 （经治疗后血小板低反应性）客观存在， 而血小板功能监测的临床应用 率很低 。 无论 是新型抗血小板药物， 还是经典抗 血小板 药物都 可能出现抵抗 （ HPR）， 只是发生率 不同。 约 10%的患者使用抗血小板药物后会出现 出血。 约 2%的 患者严重出血。 仅 5%的血栓病患者进行了血小板功能 检测。25血小板聚集功能主要检测方法LTA血小板集聚比浊法 VerifyNow仪PFA-100血小板粘附集聚仪Plateletworks血管舒张刺激磷蛋白（ VASP）磷酸化法26血小板聚集功能主要检测方法血栓弹力图 PL-12血小板检测仪27血小板聚集功能主要检测方法检测方法 检测原理检测样本自动检测适 用 药 物 优势 局限性ASA P2Y12受体拮抗剂 Gp b a拮抗剂LTA 比浊 法 血 否 + + + 金标准 技术要求高，可重复性 差，耗时长，费用高VerifyNow 比浊 法 血 否 + + +快速， 床旁检测无需样本预处理，少量全血即可无校正仪器TEG 血块强度 血 否 /是 + + +全血检测，可对凝血和纤溶全过程做出评价需及时检测易受机械震荡影响需更多临床证据VASP 荧光强度 血 否 - + - 少量全血即可检测 特性性高适用范围窄技术要求高 (流式细胞 )样品需预处理Plateletworks/PL-12连续自动计数血 否 + + +直接检测聚集行为，不受溶血、黄疸影响未获得 FDA批准28临床验证Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation， JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:76029血小板反应多样性与临床结局Event:a composite of all-cause death, nonfatal acute myocardial infarction, stent thrombosis, and ischemic stroke一项前瞻性、观察性单中心研究，共纳入 1069例