爱若华治疗肾病专家共识

来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识 1977：德国 Hoechst发展农用杀虫剂，合成了一系列含氟的化合物，包括爱若华； 1985： Bartlett博士证实爱若华能抑制 II型胶原诱导的 RA大鼠关节炎炎症； 1990： Williams教授（欣凯公司总裁）实验室开展了爱若华移植器官移植排异反应的研究； 1998：美国 FDA批准 Hoechst公司研发的爱若华治疗 RA； 1999：中国 SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗 RA； 2009：中国 SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗 LN。背背 景景 国内外 RA指南推荐，爱若华是治疗 RA的一线 DMARDs用药。 2002年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。 2005年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、 期临床研究。 2006年，国外首次报道爱若华治疗 IgA肾病的 RCT研究。 2008年，国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、 期临床研究。Arth 59:762-84.中华风湿病学杂志 2002;6:282-4.中华内科杂志 2005;44:672-6.Nephrology 2006;11:113-6.Lupus 2008;17:638-44.说说 明明 来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识 旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应的指导，但临床医生不能据此决定每一个特定患者的治疗方案； 临床医生可以自愿选择参考本专家共识，并根据患者的个体情况决定具体的诊疗方案。 本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应用的发展而定期作出修订。 由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完成专家共识的撰写； 由中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。专家共识制定核心组成专家共识制定核心组成参考文献筛选参考文献筛选英文leflunomide1413篇PubMed截至 2010/8/31检索数据库中文来氟米特、爱若华 528篇万方 、 CNKI、维普截至 2010/8/31专家共识指定的五方面内容专家共识指定的五方面内容 1. 作用机制2. 药代动力学3. 临床适应症 4. 临床疗效的评价5. 药物副作用的监测概概 述述 来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。 来氟米特化学名 为 ,- 三 氟 -5-甲 基 -异 噁 唑 -N-酰基 -对甲苯胺，分子式为 C12H9F3N2O2，分子量为 270.2 D。 临床研究发现，来氟米特也可治疗其他免疫介导性肾脏疾病，如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、IgA 肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应等。作作 用用 机机 制制 阻断嘧啶从头合成（ DHODH） 抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导 抑制树突状细胞 抑制间质纤维化 其他 抑制 NF- B 抑制 ICAM和 VCAM 抗病毒： CMV、 BK多瘤病毒、 HIV-1、 HSV-1 Inflam Res 1995;44:317-22.J Immunol 1997;159:167-74.Ann Rheum Dis 2009;68:1644-50.Arth Res Ther 2005;7:R694-703.Transplantation 1995;60:1065-72.J Immunol 1999;162:2095-102.Arth 43:1820-30.N Eng J Med 2005;352:1157-8.爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度 爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积。 在狼疮小鼠模型中，爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成。爱若华能显著抑制 TNF和 IL-17的合成，呈剂量相关性，且该抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，而是通过抑制信号传导通路（ JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华有效降低 BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度吸收：口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物 A77 1726， 生物利用度达 80%分布：肝、肾和皮肤组织内分布较高，广泛和 血浆蛋白结合（ 99.3%)半衰期： 8.79 0.77 d (肠肝循环和高血浆蛋白结合率）清除： 43%从尿中排出， 48%从胆汁经粪便排泄 药药 代代 动动 力力 学学Acta Pharmacol Sin 2002;23:551-5.Ann Pharmacother 2002;36:75-7在免疫性肾病的应用在免疫性肾病的应用 狼疮性肾炎 原发性小血管炎肾损害 IgA肾病 难治性肾病综合征 紫癜性肾炎 肾移植狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（ LN） 爱若华治疗 LN（ 型 、 型和 型）可有效降低24小时尿蛋白、狼疮活动指数（ SLEDAI评分），提高血清白蛋白和 C3，稳定肾功能，逆转部分病理分型；长期治疗，减少复发，稳定肾脏功能，改善患者生存预后 首个 SFDA批准的 “ 活动性 LN” 适应症治疗药物 诱导及维持全程有效 难治性 LN仍然有效 更适用于育龄期 LN患者来氟米特说明书 2009Lupus 2010;19(Suppl):CS12.565:417-8.Lupus 2008;17:638-44.爱若华治疗增殖性爱若华治疗增殖性 LN的多中心临床试验的多中心临床试验 入 组 患者： 110例 肾 活 检证实为 活 动 增殖型狼 疮 性 肾 炎（ III型或 IV型，急性病理活 动 指数 4）；试验组 （ 爱 若 华 ） 70人， 对 照 组 （ CTX） 40人。试验 方案： 爱 若 华 ：口服，前三天 1 mg/kg/d，以后 30mg/d维 持；CTX：静注， 0.5 g/m2/qmonth；均 联 用等量激素 （ 0.8mg/kg/d， 1个月后减 为 0.5mg/kg/d， 5 10mg/d维 持）观 察 时间 ： 6个月疗效评价标准疗效评价标准完全缓解 Up 3g或下降 260mol/L时下降 50%部分缓解介于二者之间爱若华治疗爱若华治疗 LN疗效与疗效与 CTX类似类似 研究 结 果： 爱 若 华 和 CTX均能 显 著降低患者 SLEDAI评 分和 24小 时 尿蛋白，提高血清白蛋白和 C3水平， 稳 定 肾脏 功能，降低血清 dsDNA抗体水平 爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮性肾炎的缓解率与 CTX类似爱若华 CTX治疗前 治疗后 治疗前 治疗后24h Up（ g/d）4.563.64 1.421.87* 3.892.92 1.381.99*Salb(g/l) 26.456.58 38.786.50* 26.817.72 38.287.89*SLE-DAI 19.26.05 8.206.04* 20.898.68 7.745.84*与用药前相比有显著性差异 P0.01爱若华（ n=70） CTX（ n=40）n % n %完全缓解 15 21 7 18部分缓解 36 52 22 55总缓解 51 73 29 73爱若华治疗爱若华治疗 LN安全性优于安全性优于 CTX爱若华 (No=108) 环磷酰胺 (No=76) P valueNo % No %月经不调 4 3.70 8 10.53 0.065乏力 1 0.93 6 7.89 0.015胃肠道症状 3 2.78 21 27.63 0.001 研究 结论 ： 爱 若 华联 合激素 诱导 治 疗 增殖型狼 疮 性 肾 炎的 疗 效与 CTX类似，月 经 不 调 、乏力、胃 肠 道反 应发 生率低于 CTX组 ，因此 爱 若 华 安全性更佳爱若华可以逆转肾脏病理分型爱若华可以逆转肾脏病理分型病理转型 人数转为 II型 7转为 III型 3III+V V 1IV+VIII+ V 1合计 12随机 编 号 爱 若 华 治 疗 前 爱 若 华 治 疗 后142 IV型 III型168 IV型 +V型 III+V型20 IV型 II型44 IV型 III型 -VI型196 V型 V型29 III型 II型33 II型 +V型 II型120 IV型 II型117 III型 II型77 III型 II型57 IV型 III型67 IV型 II型150 III型 +V型 III型166 III型 +V型 V型152 III型 +V型 III型 +V型爱若华组 15例重复肾活检， 12例好转爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效 7年随访结果年随访结果 56人长期随访， 20mg/d，最长 88个月 85.4%达到临床缓解，累积患者存活和肾脏存活率为 98%， 88%该结果被 2010年第 9界国际狼疮大会接受为大会发言入组患者： 122例肾活检证实为 LN的 SLE患者（各种病理分型）试验方案：爱若华：前三天 50mg/d，以后 20mg/d；雷公藤多苷： 60mg/d；两组均联合等量强的松（龙） 10mg/d观察时间： 2004.6-2005.8；疗程 24个月爱若华维持缓解的疗效、安全性优于雷公藤多苷爱若华维持缓解的疗效、安全性优于雷公藤多苷爱若华（ n=47）TW（ n=56）复发， n（ %） 7（ 14.9） 9（ 16.1）肾脏复发 4 6肾外复发 3 3复发时间（月） 9.95.5 12.44.3爱若华组闭经的发生率为 5.1% ，而 TW 组高达 58.1% ，显示出爱若华在长期维持治疗中优良的安全性和性腺保护作用爱若华组复发率低于 TW 组，可有效用于狼疮肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎：推荐剂量和疗程狼疮性肾炎：推荐剂量和疗程 推荐来氟米特与糖皮质激素联合用于病理类型为 型、 型活动性狼疮性肾炎，诱导治疗剂量为 20 40mg/d，治疗时间为 6 9个月；维持治疗剂量为 20mg/d，若长期维持缓解，剂量可酌情减至10mg/d，疗程至少 2年。 肾功能有损害的患者（ SCr 超过正常值上限 1.5 倍），剂量减半或视患者耐受情况决定是否减量。 治疗期间，若患者肾外症状复燃，可增加糖皮质激素用量，以控制肾外症状。原发性小血管炎肾损害原发性小血管炎肾损害 国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在 ANCA相关性血管炎的维持治疗中，来氟米特能有效预防病情 /肾脏复发，降低伯明翰血管炎活动评分（ BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤。 国外指南推荐，在诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可以选用来氟米特治疗。Rheumatology 2007;46:1615-6.Rheumatology 2007;46:1087-91.Rheumatology 2004;43:315-20. 目的 :与 MTX对照，研究爱若华治疗 WG肉芽肿维持缓解的疗效和安全性的多中心随机对照研究 入组患者： 54例成年 WG患者，爱若华组 26人， MTX组 28人