基因组学与医学PPT课件

基因组学与医学基因组学与医学GENOMICS AND MEDICINE 第一节 基因组学概念及研究范畴 （The Concept and Research Categories of Genomics）基因组 基因组学 人类基因组计划一、基因组学概念1基因组 (genome)： 泛指一个细胞或一个生物体的全部遗传信息。在真核生物，基因组是指一套（单倍体）染色体 DNA。 1基因组学 (genomics)：从基因组水平（分子整体水平）研究遗传的学科。主要是发展和应用DNA制图、测序新技术及计算机程序，分析生命体全部基因组的结构及功能。 1人类基因组计划（ human genome project, HGP）：一项多国合作的国际研究计划，旨在阐明人类基因组 DNA 3109bp的序列，发掘所有人类基因，确定其在染色体上的位置，从而破译人类的全部遗传信息。 HGP还对包括大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、拟南芥和小鼠等在内的一系列模式生物体基因组的测序。 结构基因组学 （ structural genomics） ：通过基因作图、核苷酸序列分析确定基因组成、基因定位的科学。 功能基因组学 （ functional genomics）： 利用结构基因组学提供的信息，进行基因和非基因序列功能的研究。 比较基因组学（ comparative genomics）：比较不同生物间基因和基因组结构的差异，以增进对基因功能的了解、阐明物种进化关系。 二、基因组学的主要研究内容三、基因组学主要研究技术 生物信息学 （ bioinformatics） 生物芯片（ DNA芯片、蛋白质或肽芯片等二维蛋白质凝胶电泳（ 2-DGE）飞行质谱用数理和信息科学的 观 点、理 论 和方法研究生命 现象， 组织 和分析 现 今呈指数增 长 的生物学数据的一门 科学。 该 技 术 主要由数据 库 、 计 算机网 络 和 应用 软 件 组 成。第二节 结构基因组学 （Structural Genomics）物理制图 遗传制图 基因组 DNA序列测定 创建计算机分析管理系统 一、人类基因组作图1、遗传图 (genetic mapping)/连锁图 (linkage map)距离单位：厘摩 (cM)， 1cM表示每次减数分裂的重组频率为 1通过计算连锁的遗传标志之间的重组频率，确定连锁标志在染色体上的线性排列顺序及其相对遗传距离第一代 DNA多态性标志：限制性片段长度多态性 （ RFLPs） 、 随机引物扩增多态性 (RAPD) 、扩增片段长度多态性 (AFLP) 第二代 DNA标志：可变数目串联重复序列（ VNTRs；又称小卫星）、短串联重复序列（ STRs；又称微卫星 , MS）第三代 DNA标志： 单核苷酸多态性 (SNP) 2、物理作图（ physical mapping）：确定遗传标志间的物理距离，一般用 bp/kb/Mb表示。1cM的遗传距离大致上相当于 1Mb的物理距离。（ 1） 荧光原位杂交图（ FISH map） （ 2） 限制性酶切图 （ restriction map） ： 选用合适的限制性核酸内切酶对基因组 DNA或部分基因组 DNA进行酶切，获得以酶切位点为标记的物理图。（ 3）辐射杂交细胞图（ RH map）（ 4）连续克隆系（ clone contig）图：是 最重要 的一种。 序列标签位点 (sequence tagged sites, STSs): 在染色体上定位明确，而且可用 PCR扩增的单拷贝序列，通常为 200-500bp。 1. 基于 BAC连续克隆系的测序 2. 全基因组的 “鸟枪法 ”（ shotgun）测序 3. cDNA测序 二、大规模测定基因组 DNA序列 (Large Scale DNA Sequencing) 三、 DNA序列的生物信息学分析 （Bioinformatics Analysis of DNA Sequences）第二节 功能基因组学（Functional Genomics）鉴定（注释）基因分析基因功能鉴定基因变异描述基因表达模式生物信息学1. 概念： 利用 结 构基因 组 学提供的信息，以高通量，大 规 模 实验 方法及 统计 与 计 算机分析 为 特征，全面系 统 地分析全部基因及其 编码 蛋白的功能。包括：生物学功能、 细 胞学功能、 发 育学功能等。一、概念及特点二、研究内容1、鉴定 DNA序列中的基因。2、确定基因功能。（ 1）利用同源搜索分析基因功能。（ 2）实验分析基因功能。 转录组 (transcriptome)：指一个细胞内的一套mRNA转录物，包含了在某一环境条件、某一生命阶段、某一生理或病理（功能）状态下，生命体的细胞或组织所表达的基因种类和水平。 蛋白质组 (proteome):指一个细胞内的全套蛋白质，反映了特殊阶段、环境、状态下细胞或组织在翻译水平的蛋白质表达谱。 3、描述基因表达模式：基因表达的时空性4、基因产物的结构与功能预测 5、人类基因组序列变异性6、生物信息学第三节 比较基因组学(Comparative Genomics)比较基因组学涉及比较不同物种的整个基因组，以便深入理解每个基因组的功能和进化关系。 第四节 基因组学与医学(Genomics and Medicine)筛选疾病相关基因基因检测药物设计基因治疗一、 “基因病 ” ( Gene Disease)的概念1、单基因病：是指某种疾病的发生主要由一对等位基因的一个或两个基因位点存在缺陷而引起，其遗传方式遵循孟德尔遗传规律。 2、多基因病：这类疾病发病的基因机制理十分复杂，涉及一个以上的等位基因以及基因与环境因素的相互作用，又称为多因子疾病。3、获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。 二、疾病相关基因的鉴定1、 SNPs筛选 2、染色体制图定位及疾病相关基因克隆 3、疾病相关基因表达谱筛选及疾病相关基因网络的确定 三、基因检测 (Gene Testing) 基因检测：适应分子医学发展需要产生的一种新型的个体基因异常检测手段，直接检测 DNA。1、法医鉴定 2、遗传病诊断：携带者；疾病风险预测；产前诊断和新生儿筛查 3、感染病诊断4、基因治疗 四、药物靶标和药物设计 五、环境与疾病 常见的药物靶标是细胞特定信号传导通路中的功能生物分子，如 G蛋白偶联受体家族分子、蛋白酶、蛋白激酶、磷酸酶等。 分泌型激素、生长因子、化学激酶、可溶性受体和诱饵既可作为药物，又可作为药物靶标。 根据基因的特性为某个群体或个人设计药物。 第一节 概 述人体细胞的核型（ Spectral Karyotype) 一、基因组及其组织结构 1“基因组 (genome)”一词是 1920年 Winkles从GENes和 chromosOMEs组成的。 泛指一个细胞或一个生物体的全部遗传信息。在真核生物，基因组是指一套（单倍体）染色体 DNA。 人类基因组1人类基因组是指人的 24条染色体 (22条常染色体2条性染色体 )内的全部 DNA和线粒体 DNA，其中蕴藏的信息决定了人类个体发育、生殖、生长、疾病、衰老、死亡等所有生命现象。 真核生物基因组的特点1. 基因组含有更大的 DNA分子，以 染色体 形式储存于细胞核内，体细胞内的基因是双份的。2. 基因组 结构复杂 ，有 多个复制原点 ，但每个复制子的长度较小。3. 基因是 不连续 的。4. 转录单位一般是 单顺反子 。即一个基因一种mRNA一种蛋白质，但蛋白质的最终产物可因剪接方式的不同而有差异（如 Bcl-x： Bcl-x1； Bcl-xs ）5. 存在 重复序列高度重复序列 （ 105次）（ 1）卫星 DNA(satellite)： +小卫星 DNA(可变数目串联重复序列， VNTRs) ： 重复长度 5-50bp，重复次数可变，有高度特异性。+微卫星 DNA(MS；又称简单串联重复序列， STRs)： 重复长度 1-4bp，主要为二核苷酸重复序列如（ CA） n，存在个体间的高度变化，是 DNA指纹的形成基础。（ 2）倒位（反向）重复序列（ 3）较复杂的重复单位组成的重复顺序+rRNA基因： 重复数百次，可用作遗传标志。+tRNA基因 +组蛋白基因+Alu家族： 有 3万个成员，平均每 6kb就有一个，长度约300bp，因在 170bp处有一 Alu 位点 （ AG/CT）而得名。 具有种的特异性。+Kpn 家族： 人和灵长类 DNA经 Kpn 酶解后，产生 4个片段 (1.2, 1.5, 1.8, 1.9kb)，被命名为 Kpn 家族。人类基因组中Kpn 序列约在 3-6% ，散在分布。中度重复序列 （ 105次）重复片段长 100-几千 bp，编码细胞需要量大的分子单一序列单 拷 贝 ，在基因 组 中占 50-80，人基因 组 中约 有 60-65的 单 一序列。G 多基因家族（ multigene family）： 亦称基因家族，是指一组具有 类似功能 ，核苷酸序列又有同源性的基因。G 超基因家族（ supergene family）： 由多基因家族及单基因组成的更大的基因家族。成员间有不同程度的同源，但 功能并不相似 。如 Ig超家族。 （ 3）基因家族6. 基因类型多样（ 1）断裂基因 /不连续基因 （ 2）非剪接基因 /连续基因（ 4）假基因： 在多基因家族中，不产生有功能产物的基因。即序列与有功能的基因相似，但或者不能转录，或者转录后生 成无功能的基因产物。用 表示。 假基因往往缺少正常基因的内含子，两 侧 有 顺 向重复序列。（ 5）基因重叠8. DNA序列组织的可变性（基因组不稳定性）(1) 基因重排(2) 跳动（跃）基因（转座子）： 可在 DNA分子间进行转移的 DNA片段。通常只是把一个新合成的复本插入到另外的位置上，转移后仍保留原来位置上的 DNA序列。7、自私 DNA(selfish DNA)： 指非编码序列，包括分散的高度、中度重复序列，内含子和间隔序列等。有些自私 DNA通过转录 mRNA，生成 cDNA，再转位插入到基因组，有人称之为 寄生