免疫学5-固有免疫的组成细胞

固有免疫的组成细胞 固有免疫 亦称 非特异性免疫 或 天然免疫 ，是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。 非特异性 抗感染 免疫；参与对体内 衰老损伤或畸变细胞 的清除；在 特异性免疫应答 过程中发挥重要作用。 主要包括： 单核吞噬细胞 、 DC、 NK细胞 、 NKT细胞 、 T 细胞、 B1细胞、 中性粒细胞、肥大细胞等。吞噬细胞单核吞噬细胞中性粒细胞血液中单核细胞组织器官中巨噬细胞定居的巨噬细胞游走的巨噬细胞定居的巨噬细胞： 所处部位不同而有不同的形态游走的巨噬细胞： 血液中单核细胞衍生而来中性粒细胞： 趋化作用和吞噬功能调理作用： IgG Fc受体补体 C3b受体第一节第一节 吞噬细胞吞噬细胞巨噬细胞是体内执行 非特异性免疫的效应细胞，同时在 特异性免疫 应答的各个阶段也起重要作用。 巨噬细胞的生物学作用 识别、清除病原体等抗原性异物 参与和促进炎症反应 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 免疫调节作用（一）识别、清除抗原类异物 对 抗原性 异 物的 识别 对 抗原性 异 物的 杀伤 消化 与清 除对抗原性异物的识别1.通 过 表面模式 识别 受体 PRR（ 非 调 理性受体 ）直接识别结合病原体共同表达的；宿主衰老损伤细胞；凋亡细胞；2. 通过 IgG Fc受体和 补 体受体（ 调 理性受体 ）识别摄 取抗体或 补 体 结 合的病原体等抗原表面特定的分子结构对抗原性异物的识别1.模式 识别 受体及其作用模式识别受体为 免疫系统 细胞表达的，与病原微生物或细胞应激相关的蛋白。可以被模式识别受体识别的微生物特定分子为 病原相关分子模式 （ PAMP） 。包括细菌的 碳水化合物 (脂多糖 和 甘露糖 )；革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，及真菌多糖。根据其功能，可分为 细胞内吞噬受体 或 信号受体 。后者包括细胞膜连的 Toll样受体 及胞浆内 NOD样受体。内吞噬受体促进吞噬细胞对微生物的附着，吞噬和破坏，而不转导细胞信号。 不同种类的微生物可表达不同的 PAMP，主要包括脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌 DNA、双链 RNA和葡聚糖等。（ 1）甘露糖受体 （ 2） 清 道夫受体 （ 3） Toll样 受体甘露糖受体（ MR）有 8个 C型凝集素 结 构 域 ， 借借此能与广泛表达于病原体细此能与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产生吞噬相应配体）结合，产生吞噬作用。作用。清 道夫受体 (SR)表达于巨噬细胞表面，可表达于巨噬细胞表面，可识别识别 G-菌脂多糖、菌脂多糖、 G+菌磷菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的胞膜外侧面的 磷脂酰丝氨磷脂酰丝氨酸酸 等，参与对某些病原体等，参与对某些病原体、丧失唾液酸的陈旧红细、丧失唾液酸的陈旧红细胞、某些凋亡细胞的清除胞、某些凋亡细胞的清除。Toll样 受体（ TLR）1.TLR家族： TLR1-10为型跨膜蛋白质，分为胞外区、跨膜区和胞浆区。人 TLR胞膜外区 由 550-980氨基酸残基组成，不同 TLR之间同源性较差，但其中多有 18-31个富含亮氨酸的重复基序 (LRR)，可与协同分子如 CD14分子中的亮氨酸重复序列结合，介导蛋白质之间的相互作用。人 TLRs胞浆区由 200多个氨基酸残基组成，与 IL-1R家族成员胞浆区高度同源，称为 Toll/IL-1R同源区 (TIR)。 TIR区域是 TLR向下游进行信号传导的核心元件，该区关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。 TLR1能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、淋巴细胞、细胞中表达； TLR2、 TLR4、 TLR5主要表达在髓源性细胞，即表达于除 T、 B、 NK细胞外的免疫细胞； TLR3表达在树突状细胞。TLR可根据分布特性如广泛性 (TLR1)、限制性 (TLR2、 TLR4、 TLR5)和特异性 (TLR3)进行分类。TLR4还广泛分布于其他组织细胞，如心肌细胞和微血管内皮细胞、人呼吸道上皮细胞、肺巨噬细胞和腹腔巨噬细胞、枯否氏细胞、脂肪细胞和肠上皮细胞； TLR2还分布在成纤维细胞、星形胶质细胞及巨噬细胞和树突状细胞。 TLR2、 TLR4还分布于人类胚胎肾细胞 (HEK293)、齿龈纤维母细胞、人表皮内皮细胞 (HDMEC)及 THP-1细胞。 TLR广泛分布各种细胞由 TLR介 导 的功能 TLR是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活固有免疫系统产生前炎症因子、抗微生物肽抵御病原所致损害，同时作为预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有疫。因此，对 TLR研究是深入认识固有免疫的关键环节和重要基础。 1 促进细胞因子合成与释放，引发炎症反应 树突状细胞、单核巨噬细胞等通过 TLR感受入侵病原体的 PAMP刺激后，经由胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的活化 NF-B启动核内相关基因，转导出相应的 mRNA，从而合成 IL-1、 IL-6、 IL-8、 IL-12、 TNF-及 IFN-等细胞因子并释放到胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性增高，淋巴细胞浸润等炎症反应，发挥早期免疫应答的效应。不同的 TLR接受同一种 PAMP刺激，所诱发产生不同种类的细胞因子，当同一种病原体入侵时，其往往能活化体内多种 TLR，从而使得由 TLR诱发的天然免疫应答具有多样性，促使免疫系统对病原体的杀伤和清除是有效的。 2 促进免疫细胞的成熟和功能化 脂多糖（ LPS）可经 TLR2促进静止树突状细胞表达 CD83、MHC 、 CD80、 CD86、 CD54和 CD58等膜分子，从而使 DC拥有这些处理和提呈抗原所必须的表面分子，进而使 DC成熟。3 在抗病毒感染的作用 TLR4能促进机体对病毒的清除。4 调节免疫应答作用 在一定的条件下，脂多糖结合蛋白 (LBP)可激活 TLR2信号途径，产生促凋亡蛋白和 Caspase-8，导致表达 TLR2的细胞发生凋亡，从而可降低过度的免疫应答，调控机体对入侵病原体的免疫应答在适度的水平。抗原识别受体和 MyD88依赖的 TLR家族协同作用可介导自身反应性 B细胞产生 IgG类自身抗体，从而参与获得性免疫应答的调节。 5 诱导一氧化氮（ NO）依赖性杀菌活性 6 TLR间的协同作用 现已发现有些 TLR对 PAMP的识别有协同或拮抗的作用。如 TLR6可增强 TLR2对 G+菌肽聚糖和表皮金葡菌来源的酚溶性调剂蛋白的反应，但不影响其对脂肽的识别 。巨噬细胞Fc受体病原体2.巨噬细胞表面的调理性受体及其作用（ 1） IgGFc受体介导的调理作用病原体抗原 Fab Ig Fc 巨噬细胞（ 2）补体受体介导的调理作用以补体激活后裂解产物 C3b或 C4b为桥梁，病原体氨基端 补体 羧基端巨噬细胞巨噬细胞对抗原性异物的杀伤、消化、清除 1.氧 依 赖杀 菌系 统 及其作用 2.氧 非依 赖杀 菌系 统 及其作用 3.抗原性 异 物的消化 与清 除巨噬 细 胞 +病原体等抗原性 异 物吞 噬或 吞 饮吞 噬体+溶酶体 吞 噬溶酶体 水解酶 消化降解1.氧依赖杀菌系统及其作用（ 1） 反 应 性 氧 中 间 物 系 统 （ ROI)呼吸爆 发 还 原性 辅 酶 分子 氧活化 活性氧物质（超氧阴离子，游离羟基，过氧化氢，单态氧）（ 2） 反 应 性 氮 中 间 物 系 统 (RNI)还原性辅酶 四氢生物蝶呤L-精 氨 酸NO,胍氨酸诱导 型一 氧 化氮 合成酶（ iNOS）杀菌+氧 分子 杀菌2 .氧非依赖杀菌系统(1)酸性 PH： 吞 噬体或溶酶体形成后，糖酵解 导 致的乳酸堆 积（ 2） 溶菌酶 ：酸性 条 件下，破坏 G 菌 肽聚糖（ 3） 防御素 ：由 阳 离子蛋白和多 肽组 成。在菌 细 胞脂 质双层 形成离子通道3.抗原性异物的消化与清除水解酶作用（脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶）大片段 具有免疫原性小分子片段胞吐作用 形成抗原肽 MHC复合物表 达 于巨噬 细 胞表面， T细 胞 识别 ，特 异 性免疫 应 答（二）参与和促进炎症反应 （ 1） 细 胞因子 对 巨噬 细 胞的 趋 化 （ 2）分泌 趋 化性 细 胞因子（ MIP-1,M CP-1,IL-8) （ 3） 分泌促炎 细 胞因子（ IL-1， IL-6,TNF-） 炎症介 质 ， 补 体 （ 4）分泌 IFN-、 ， 胞外酶（三）对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤 (1) LPS、 IFN-、 GM-CSF的 激活 (2) 表面 调 理 /非 调 理 受体表 达 增加 (3) 溶酶体 数 目， ROI,RNI,水解膜 浓 度 提高 ，释 放到胞外， 产 生效 应 (4) 分泌 TNF- (5) ADCC效 应（ 四）加工提呈抗原、启动适应性免疫应答 （ 1）形成 MHC/抗原 肽复 合物，供CD4+/CD8+T细 胞 识别 ； TCR-CD3-CD4/CD8辅 助受体分子 MHC/抗原 肽复合物 第一信 号 （ 2）巨噬 细 胞 B7、 ICAM-1与 T细 胞表面CD28和 LFA-1结 合 共刺激信 号 ，第二信 号T细 胞活化， 启动 特 异性免疫 应 答（五）免疫调节 （ 1） IL-1： T、 B细 胞活化、增殖、分化；造血干 细 胞增殖分化 （ 2） TNF-： 促 进细 胞毒性 T淋巴 细 胞 (CTL)功能 （ 3） IL-6： B细 胞增殖、分化、分泌抗体； T细胞分化；造血干 细 胞增殖 （ 4） IL-1,IL-18： 促 进 T细 胞、 NK细 胞功能 （ 5） IL-10： 抑制 单 核巨噬 细 胞活化及抗原呈 递第二第二 节节 树树 突突 状细状细 胞（胞（ DC） 广泛分布于 脑 以外的全身 组织 和 脏 器， 数 量 较 少， 仅 占外周血 单个 核 细 胞的 1。 成熟 DC的表面特征性 标 志 为 CD1a、 CD11c、CD83， 可高表 达 MHC/ 类 分子和共刺激分子（ B7、 ICAM-1）。 功能：1.专职 抗原提呈 细 胞， 摄 取、加工和提呈抗原， 启动 特 异 性免疫 应 答。2.免疫 调节 ： IL-12、 IL-10、 TGF 、 型 IFN第三第三 节节 自然自然 杀伤细杀伤细 胞胞 NK不表达特异性抗原识别受体，不同于 T、 B淋巴细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原