缓、控释制剂研究现状

缓 、控 释 制 剂 研究 现 状与 临 床注意事 项金涌前言 对 于 开 发 周期短、投入低、 经济风险 低、技 术 含量高而附加价 值显 著提高的新 剂 型愈 来 愈被制 药 工 业 所看重。 口服 缓释 、控释 制 剂 是 国内 外 医 药 工 业发 展的重要新 剂型之一。109.52%57.42%32.34%10502200504667药 物 传输 系 统发 展全球新制 剂创 新 药 物 产 品市 场250020001500100050002001 2003 2005 2010亿美元120.00%100.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%年 销 售 额 增 长 率 随 着 辅 料工 业 的不 断 发 展， 国内 缓 、控 释制 剂 品 种 也在不 断 增加，品 种 的 种 类 也越来 越多。 2000年以 来 ， 药 物新 剂 型 与 新技 术 已 进入了一 个 全新的 阶 段。缓 、控 释 技 术缓释 制 剂 的定 义系指口服 药 物在 规 定 释 放介 质中，按要求 缓 慢地 非恒速 释 放 ，其与相 应 的普通制 剂 比 较 ， 每 24小 时用 药 次数 应 从 3 4次 减少至 1 2次的制 剂缓 、控 释 制 剂 与普通制 剂 比 较四少减少用 药 次数减少血 药浓 度的波 动减少副作用减少 总 治 疗费 用 吸收和排泄速度不能太快或太慢(1h 24h) 给药剂 量 应较 小 (1g) 应 具有大的治 疗 窗，吸收 规则 ，最好整个 肠 道吸收。阻滞 剂骨架材料增粘 剂 疏水性 强 的脂肪、蜡 类 肠 溶包衣材料：如CAP 、 HPMCP 等 溶 蚀 性骨架材料 亲 水性骨架材料 不溶性骨架材料增加粘度，减慢 扩散速度延 缓 吸收，如明胶、 PVA 等包衣小丸亲 水性骨架片胃漂浮片渗透 泵 片亲 水性骨架片胃漂浮片 片 剂 密度小于胃液， 给药 后漂浮在胃液上，延 长胃中停留 时间 ，随片 剂缓 慢溶 蚀 而 释药 。如 盐 酸二甲双胍 缓释 片渗透 泵 片 组 成： 药 物 贮库 、半透膜、能量、 释药 小孔溶出扩 散溶 蚀 、 扩 散与溶出相 结 合渗透 泵离子交 换一、溶出原理 药 物的溶出可用 Noyse-whitney方程表示： 其中： : dC/dt:溶出速度； S: 固体的表面 积 ； D： 药物的 扩 散系 数 ； V：溶出介 质 的体 积 ； h： 扩 散 层 厚度； C S : 药 物溶解度即 药 物 饱 和溶液的 浓 度； C： t 时间药 物 浓 度。dC SD= ( C s C )dt Vh 以 Noyse-whitney 方程 为 原理 , 制 备缓 、控 释 制剂 的方法有三种dCdt = kSC s将 药 物制成溶解度小的 盐类或 酯类与高分子化合物生成 难溶性 盐类控制 颗粒大小将 药 物制成溶解度小的 盐类 或 酯类例如：青 霉素 钾盐 + 普 鲁 卡因 青 霉素普 鲁 卡因 盐作用 时间 由 5h 延 长 到 12h 。青 霉素 钾盐 + 二 苄 基乙二 胺 青 霉素二 苄 基乙二 胺 盐作用 时间 由 5 小 时 延 长 到 4 周。与高分子化合物生成 难 溶性 盐类 胰 岛 素 + 鱼 精蛋白 + 锌 形成的 复 盐 等等均可延效。 鱼 精蛋白 锌 胰 岛 素（ 胰 岛 素半衰期只有 9min ） 药 效 从 6h延 长 到 18-24h 。人工合成牛 胰 岛 素 结 晶 胰 岛 素 双 聚体分子点 线 模型控制 颗 粒大小 例如 ：超慢性 胰 岛 素 锌 晶粒大 约 10 m ，在体 内 作用 时间为 30h ； 半慢性 胰 岛 素 锌 晶粒不超 过 2 m ，在体 内 作用 时间为 12-14h 。 再如 ：口服微粉化的阿司匹林 8h 后排泄到尿中的水 杨 酸的量 为 203.4mg ； 而服用相同 剂 量未 经 微分化的阿司匹林 8h 后排泄到尿中的水 杨 酸的量 仅为 149.9mg 。二、 扩 散原理 主要理 论 依据是 Ficks 第一 扩 散定律： 其中： dM/dt ： 释 放速度； A ：表面 积 ； D ： 扩 散系数 ； K ： 药 物在膜 与 囊心之 间 的分配系 数 ； L ： 包衣 层 厚度； C ： 膜 内 外 药 物 浓 度之差。dt LdM ADK C=1.通 过 水不溶性膜 扩 散 以 扩 散作用 为 主， 释 放 药 物有三个 过 程：3.通 过 聚合物骨架 扩 散2.通 过 含水性孔道的膜 扩散利用 扩 散原理，制 备缓 、控 释 制 剂 的方法 ：包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度以降低 扩 散速率制成乳 剂制成植入 剂是古老的制 剂 工 艺 ，在丸、片 剂 中占有重要地位，在 长 效口服制 剂 中尤其突出。包衣 既 可用于完整的制 剂 ，也可以用于 颗粒。包衣 不同包衣小丸血 药浓 度 - 时间 曲 线 示意 图制成微囊 微囊的 释药 原理： 微囊的囊膜是半透膜，在胃 肠 道中，水 份 可 进入囊 内 ，溶解囊 内 药 物形成 饱 和溶液，然而 扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。 释药 速度由囊膜的厚度、孔 径 及弯 曲程度所 决 定。囊材囊心物微囊适合的 药 物： 水溶性 药 物制 备 工 艺 ： 将 药 物 与 塑料混合； 将 药 物 与 塑料混合后，用有机溶媒制 软 材，制 颗 粒； 将 药 物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸 发 即成 为药 物在塑料的固体溶液，制粒后 压 片。骨架材料： 乙基 纤维 素、聚乙 烯 、聚乙 烯 乙酸脂、硅橡 胶 等不溶性的无毒塑料。制成不溶性骨架片 释药 情 况与 生理 状 态 （如胃 肠 蠕动 、 pH 差 异 、消化液中的 电 解 质 及酶 的含量等） 关 系 较 小，故 释药 比较稳 定， 个 体差 异 较 小； 在骨架片中存在着孔 径