丙型肝炎的抗病毒治疗PPT课件

丙型肝炎的抗病毒治疗丙型肝炎的抗病毒治疗1患者：杨淑敏，女性患者：杨淑敏，女性 76岁。主因发现岁。主因发现丙肝丙肝 1个月入院。个月入院。 HCVRNA阳性。肝功能阳性。肝功能正常，血常规正常，既往有手术史。入院正常，血常规正常，既往有手术史。入院后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦林片。林片。2全球丙型肝炎的流行全球丙型肝炎的流行 丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因国家终末期肝病的最主要原因 WHO统计：全球统计：全球 HCV的感染率约为的感染率约为 3，估计约，估计约 1.7亿人感染了亿人感染了 HCV，每年新发，每年新发病例约病例约 3.5万例。万例。n 我国我国 HCV感染率为感染率为 3. 2 % ,感染者约感染者约 3 800万万3WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.丙肝丙肝 病毒感染病毒感染 全球全球 流行概况流行概况4我国丙型肝炎抗我国丙型肝炎抗 -HCV阳性率为阳性率为 3.2%抗 -HCV阳性率（）国内流行病学调查 中国丙肝防治指南 5 抗抗 -HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由阳性率随年龄增长而逐渐上升，由 1岁组的岁组的2.0%至至 50 59岁组的岁组的 3.9%，无明显性别差异，无明显性别差异 （ 1） 。 HCV 1b和和 2a基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以 1b型为主；型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份型主要见于香港、澳门和南方边境省份 （ 1） 。 我国丙型肝炎的流行病学特点1. 中国丙肝防治指南 6丙肝的主要传播途径丙肝的主要传播途径血液传播方式血液传播方式 性传播方式性传播方式 母婴传播方式母婴传播方式经输血和血制品传播经输血和血制品传播 与与 HCV感染者性交或感染者性交或不洁性行为不洁性行为抗抗 -HCV阳性母亲将阳性母亲将HCV传播给新生儿的传播给新生儿的危险性为危险性为 2%经破损皮肤和黏膜暴露经破损皮肤和黏膜暴露， 是目前最主要的传是目前最主要的传播方式播方式伴有其它性传播疾病者伴有其它性传播疾病者，特别是，特别是 HIV者者若母亲在分娩时若母亲在分娩时 HCV RNA阳性，则传播的危阳性，则传播的危险性高至险性高至 4% 7%合并合并 HIV感染时，传播的感染时，传播的危险性增至危险性增至 20%HCV病毒载量高可能增病毒载量高可能增加传播的危险性加传播的危险性 中国丙肝防治指南 7高危人群高危人群n 经常接触血液或血制品者经常接触血液或血制品者 血友病患者血友病患者 静脉药瘾者静脉药瘾者 血液透析者血液透析者 骨髓和肾移植者骨髓和肾移植者 心外科患者心外科患者 经常静脉注射患者经常静脉注射患者n 同性恋、异性恋及性滥者同性恋、异性恋及性滥者8丙肝自然史丙肝自然史1 3周在外周血检测到HCV RNA出现临床症状时，仅有50 70患者抗 -HCV阳性3个月后90患者抗 HCV阳性6个月未清除者约有 50 85出现慢性化20年一般人群发生肝硬化的机会为 10 1530年后HCV相关的 HCC发生率在感染 30年后为 1 3肝硬化和 HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因， 其中失代偿期肝硬化是最主要死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（ 50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等 促进疾病发展 中国丙肝防治指南 感染时间9HCV感染的自然史感染的自然史n HCV相关肝硬化的失代偿率约为每年相关肝硬化的失代偿率约为每年 3% 4%,肝癌发生率约为每年肝癌发生率约为每年 1.4% 6.9%。n 代偿性肝硬化的代偿性肝硬化的 10年存活率是年存活率是 80%,但是但是 ,一旦出现失代偿一旦出现失代偿 ,存活率显著降低至存活率显著降低至 25%。n 原发性肝癌是原发性肝癌是 HCV感染者常见和危及生命感染者常见和危及生命的并发症的并发症10IFN治疗影响治疗影响 HCV相关肝硬化的自然史相关肝硬化的自然史n 在获得在获得 SVR的患者中的患者中 , 5年失代偿率为年失代偿率为 1%。n 在获得生物化学应答的患者中在获得生物化学应答的患者中 , 5 年的失代年的失代偿率约为偿率约为 9.1%n 基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好标志标志n 一旦发生肝硬化、每年约一旦发生肝硬化、每年约 1% 4%的患者的患者发展为肝癌发展为肝癌 ,基线基线 AFP增高的患者发生率更增高的患者发生率更高高 11n 与疾病进展相关的因素包括与疾病进展相关的因素包括 :感染的时间、感染的时间、感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制(H IV混合感染、器官移植受者混合感染、器官移植受者 ) 、肥胖、肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒、 ALT增高增高 ; n ALT增高表明肝脏损害增高表明肝脏损害 ,但但 ALT正常并不排正常并不排除显著的肝脏疾病除显著的肝脏疾病12HCV 的特性的特性n 黄病毒科黄病毒科 1n 有包膜有包膜 2 n 单股正链单股正链 RNA (9.6 kb)1,3n 3000 氨基酸组成的多聚蛋白氨基酸组成的多聚蛋白 3n RNA 聚合酶缺乏校正功能聚合酶缺乏校正功能 4 准种准种 4n T: 2.7 小时小时 2n 每日复制量：每日复制量： 10 兆兆 (1012) 病毒颗粒病毒颗粒 21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.HCV电镜照片13 HCV基因组含有一个开放读框（基因组含有一个开放读框（ ORF），编码），编码 10余种余种结构和非结构（结构和非结构（ NS）蛋白）蛋白 NS3和和 NS5B均为均为 HCV复制所必需，是抗病毒治疗的复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶性，羧基端具有螺旋酶 /三磷酸核苷酶活性；三磷酸核苷酶活性； NS5B蛋蛋白是白是 RNA依赖的依赖的 RNA聚合酶聚合酶HCV基因组结构特点基因组结构特点 中国丙肝防治指南 14HCV 基因型基因型n 目前可分为目前可分为 6 个基因型及不同亚型个基因型及不同亚型n 各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以1a 型为主型为主n 中国、日本、韩国等东亚地区主要为中国、日本、韩国等东亚地区主要为 1b、 2a 基基因型为主因型为主n 在意大利、法国等欧洲国家主要以在意大利、法国等欧洲国家主要以 1b 型为主型为主n 4 型主要分布在非洲和中东地区型主要分布在非洲和中东地区n 5 型主要在南非洲地区型主要在南非洲地区n 6 型主要分布在香港东南亚地区型主要分布在香港东南亚地区15HCV的治疗的治疗n 干扰素干扰素 ( IFN)治疗治疗n 三氮唑核苷类制剂如利巴韦林三氮唑核苷类制剂如利巴韦林 ( ribavirin)及其衍生物及其衍生物 -其本身对丙肝治疗效果甚微其本身对丙肝治疗效果甚微 ,但与干扰素的联合应用可以但与干扰素的联合应用可以增强干扰素的疗效增强干扰素的疗效n 甘草甜素甘草甜素 ( SNMC)复方制剂复方制剂n 核酶核酶 :核酶具有剪切特定核酶具有剪切特定 RNA序列的作用序列的作用n 反义核酸 反义核酸n 多表位 多表位 DNA 疫苗疫苗n 组胺激动剂 组胺激动剂n HCV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂n 肌苷酸脱氢酶抑制剂 肌苷酸脱氢酶抑制剂 -是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中的一个限速酶的一个限速酶16n 慢性慢性 HCV感染的患者感染的患者n 20% 30%将发展为进展性肝脏疾病将发展为进展性肝脏疾病 ,最最终发展为肝硬化、肝癌终发展为肝硬化、肝癌n 感染感染 20年后肝硬化发生率显著增高年后肝硬化发生率显著增高 ,n 感染感染 30年后年后 HCC发生率显著增高发生率显著增高17HCV感染的治疗感染的治疗n HCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除感染所希望的治疗终点是病毒的清除 ,表现为以最敏感的方法在血清中检测不到表现为以最敏感的方法在血清中检测不到HCVRNAn 慢性慢性 HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包感染抗病毒治疗的目标是预防包括肝癌在内的肝脏相关并发症括肝癌在内的肝脏相关并发症18治疗策略治疗策略主要目标主要目标 = 治愈治愈n 无病毒无病毒 1n 阻止疾病进展阻止疾病进展（坏死（坏死 / 纤维化）纤维化）n 无症状无症状次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展 1 减少延缓肝硬化的发生 2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生 2 改善患者生存质量1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055. 19病毒学应答的定义病毒学应答的定义n 快速病毒学应答快速病毒学应答 (RVR ) : 治疗治疗 4 周时血清中周时血清中 HCV RNA检测阴性检测阴性 ( 50 IU /ml) 。n 早期病毒学应答早期病毒学应答 (EVR) : 治疗治疗 12 周血清中周血清中 HCV RNA 检测阴性检测阴性 ( 50 IU /ml)或比基线降低至或比基线降低至少少 2 log。n 治疗结束时病毒学应答治疗结束时病毒学应答 ( ETVR) :治疗结束时血治疗结束时血清中清中 HCV RNA检测阴性。检测阴性。n 持续病毒学应答持续病毒学应答 ( SVR) :治疗结束后治疗结束后 24周血清中周血清中HCV RNA检测阴性检测阴性 ( 50 IU /ml) 。(亚太地区共识亚太地区共识 )20丙肝丙肝 治疗探明 HCV基因组联合利巴韦林提高了干扰素 alfa 的疗效普通干扰素 alfa治疗 24或 48周 1周 3次 疗效不理想Peg干扰素的发展 1周 1次 更进一步提高了疗效198921目前治疗丙肝的临床药物目前治疗丙肝的临床药物n 干扰素类干扰素类 普通干扰素（普通干扰素（ IFN） 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素n 利巴韦林利巴韦林22干扰素的血药浓度0 25 50 75 100 125 1500510152025第二代聚乙二醇干扰素0 25 50 75 100 125准干扰素时间（小时）M T T F S SW104时间（小时）M T T F S SW16823联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通 IFN 利巴韦林禁忌者，单用 PEG-IFN或 IFN 治疗药物选择 中国丙肝防治指南 24目前常用药物的应答情况目前常用药物的应答情况n 单剂聚乙二醇干扰素无应答者单剂聚乙二醇干扰素无应答者 , 40%聚乙二醇干聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得扰素联合利巴韦林再治疗获得 SVR;n 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者 , 10%再再治疗获得应答治疗获得应答 ;n 单剂干扰素治疗复发者单剂干扰素治疗复发者 , 50%聚乙二醇干扰素联聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得合利巴韦林再治疗获得 SVR;n 基因基因 2型、型、 3型和低病毒负荷者预测更高的应答型和低病毒负荷者预测更高的应答 ;n 再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬化有益化有益 ,进而延缓进而延缓 HCC发生发生25影响治疗结果的因素影响治疗结果的因素n 年龄年龄n 性别性别n 病毒基因型病毒基因型n 病毒负荷病毒负荷n 纤维化分期纤维化分期 (特别是特别是 F3, F4) 26聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的禁忌症禁忌症n 现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫痫、肝脏失代偿、妊娠痫、肝脏失代偿、妊娠 (RBV) 、肾功能衰竭、肾功能衰竭(RBV) 、严重的心脏疾病、严重的心脏疾病 (RBV) 、抑郁史、未控、抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎病、自身免疫性甲状腺炎 ,或包括自身免疫性肝炎或包括自身免疫性肝炎在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心脏疾病或严重的血管疾病脏疾病或严重的血管疾病 (RBV) 、贫血、缺血性、贫血、缺血性血管病血管病 (RBV) 。(亚太地区共识亚太地区共识 )2728丙肝护理丙肝护理1.急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退，急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退，症状基本消失。症状基本消失。2.给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时，给予低钠饮食，限制水的入量，限