ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制

IR及二甲双胍治疗 PCOS的分子机制肖宇2010.4简介n IR的分子机制q 发生机制q 激素q 甾体激素生成途径q GC增生、凋亡q 内膜q 代谢综合征n 二甲双胍治疗q AMPK途径q 甾体激素生成q GC增生、凋亡q 内膜PCOS特征n 胰岛素抵抗n 高胰岛素血症n 高雄激素血症胰岛素抵抗机制遗传因素胎儿宫内营养雄激素 皮质醇 炎性因子 脂源性因子 干扰因素2. 受体后环节IRS-1/2P胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物 -1/2PI3K 磷脂酰肌醇 -3-激酶AktPKC/ 蛋白激酶 B蛋白激酶 C /GLUT4GSK-3/葡萄糖转运蛋白 4摄取葡萄糖葡萄糖利用 糖原合成 Glycogensynthase 糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶1.结合力下降IR与 PCOS 激素IR INS垂体敏感性 GnRHLH肝脏IGFBP-1合成 SHBG合成 雄激素 （雄烯二酮+睾酮）IGF卵巢LH-RIGF-R肾上腺P450C (CYP)肝脏INS清除率 游离脂肪酸（ FFA）IR与 PCOS 甾体激素生成（ 1）IR与 PCOS 甾体激素生成（ 2）n StAR: steroidogenic acute regulatory proteinn MAPK: mitogen-activated protein kinasen 3HSD: 3-hydroxysteroid dehydrogenase途径 1LHLH-RMAPK3/1 ?StARPCholTC GCFSHFSH-RMAPK3/13HSDPCholMAPK3/13HSDIR与 PCOS 甾体激素生成（ 3）n CYP: cytochrome P450 family途径 2LHLH-RCYP11A1PCholTC GCFSHFSH-RAromatase(CYP19A1)PCholCYP11A1TEIR与 PCOS 甾体激素生成（ 4）17羟化酶CYP1717,20裂解酶CYP17P450C (CYP)甾体激素合成示意图IR与 PCOS 颗粒细胞增殖与凋亡？FasR死亡配体（ FasL， TNF-）FADD Caspase 8Caspase 3细胞凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径1.线粒体介导的凋亡途径基因调节BaxMtCytochrome CCaspase 9细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclEGC IAPsBal-2Das M, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008IR与 PCOS 内膜IR INSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层+上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无 P保护子宫内膜增生子宫内膜癌A,T AR 内膜容受性 标志物 子宫内膜 容受性次要？主要？IR, PCOS与代谢综合征PCOS（ IR, 高 INS血症）心血管疾病（高血压、冠心病）脂代谢紊乱（高 TG,TC,LDL,低 HDL血症）2型糖尿病肥胖内脏性肥胖持续低度炎症状态纤溶异常血管内皮损伤（微量蛋白尿）失代偿二甲双胍格华止（盐酸二甲双胍）二甲双胍作用途径AMPK: 5 AMP-activated protein kinase or 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase 二甲双胍肝脏外周组织（骨骼肌、肠）卵巢AMPK （ PKA）线粒体复合物 1ATPATP/ADPATP/AMP激活羟甲基戊二酰辅酶 A 丙二酰辅酶 A脱羧酶 乙酰辅酶 A羧化酶 脂肪酸酰基辅酶 A 甘油 -3-磷酸酰基转移酶 Metformin二甲双胍与脂代谢肝脏胆固醇 脂肪酸 甘油三酯 氨基酸代谢哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子 2激酶二甲双胍与氨基酸代谢哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子 2激酶肝脏蛋白质 Metformin糖异生胰高血糖素磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖 -6-磷酸酶 二甲双胍与糖异生肝脏血糖 AMPK对血糖的稳定作用n 1-4 对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用n 5应视具体情况AMPK二甲双胍与 PCOS 激素IR INS垂体敏感性 GnRHLH肝脏IGFBP-1合成 SHBG合成 雄激素 （雄烯二酮+睾酮）IGF-1卵巢LH-RIGF-R肾上腺P450C (CYP)肝脏INS清除率 游离脂肪酸（ FFA）二甲双胍与甾体激素FSH 介导，直接作用于 GCprogesteroneTosca L, et al. Biol Reprod,2006二甲双胍与颗粒细胞增殖1.IGF1介导GCFSHFSH-R基因调节细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclE2.FSH介导Tosca L, et al. Reproduction,2010 Tosca L, et al. Biol Reprod,2006二甲双胍与颗粒细胞凋亡FasL， DNA碎片 GC凋亡 Onalan G, et al. Hum Reprod,2005二甲双胍与内膜IR INSPCOSINS-RIGF-R子