常用抗癫痫药物副作用及临床注意事项PPT医学课件

常用抗癫痫药物常用抗癫痫药物副作用及临床注意事项副作用及临床注意事项1单次发作后何种情况下应用抗癫痫药单次发作后何种情况下应用抗癫痫药肯定治疗肯定治疗有结构病变有结构病变脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等动静脉畸形动静脉畸形感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎无结构性病变无结构性病变兄弟（而非父母）有癫痫史兄弟（而非父母）有癫痫史脑电图有明确癫痫样发放脑电图有明确癫痫样发放过去曾有原因的发作（如发作于其过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥）他疾病中或儿童热性惊厥）首次即为癫痫持续状态首次即为癫痫持续状态可考虑治疗可考虑治疗无以上危险因素，为无诱因的发作无以上危险因素，为无诱因的发作年龄年龄 15-60岁岁从事危险工作（如高空作业、重型机从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等）械、水上作业等）无干扰药物代谢的疾病无干扰药物代谢的疾病考虑不治疗（虽然可以短期治疗）考虑不治疗（虽然可以短期治疗）年龄年龄 60岁岁脑电图正常脑电图正常诱发性发作诱发性发作睡眠中或觉醒前发作睡眠中或觉醒前发作妊娠妊娠有血液、肝、肾疾病有血液、肝、肾疾病酒精戒断酒精戒断药物成瘾药物成瘾急性疾病中发作（如高热、脱水、急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖）低血糖）冲击后发作（头部受打击后即刻单冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作）次发作）儿童良性癫痫儿童良性癫痫 综合自 Leppik及 Beghi2抗癫痫药治疗的维持、换用及终止抗癫痫药治疗的维持、换用及终止n 5 平均发作间隔平均发作间隔 判断是否有效判断是否有效n 如发作控制至少维持原剂量如发作控制至少维持原剂量 3-5年年n 换其他抗癫痫药换其他抗癫痫药先加新药，原药不动先加新药，原药不动两者合用一段时间两者合用一段时间逐渐停用原用药逐渐停用原用药3传统抗癫痫药的作用机制传统抗癫痫药的作用机制 电压依赖性的钠通道阻滞剂增加脑内或突触的GABA水平 选择性增强GABAA介导的作用 直接促进氯离子的内流 钙通道阻滞剂 其它卡马西平 + ？ +苯二氮卓类 + +（ L型）苯巴比妥 + + + ？苯妥英钠 + ？ +丙戊酸钠 ？ + ？ +（ T型） +4新型抗癫癎药的作用机制新型抗癫癎药的作用机制电压依赖性的钠通道阻滞剂增加脑内或突触的GABA水平 选择性增强GABAA介导的作用 直接促进氯离子的内流 钙通道阻滞剂 其它拉莫三嗪 + + （ N， P/Q，R， T型） +左乙拉西坦 ？ + + （ N型） +奥卡西平 + ？ （ N， P型） +托吡酯 + + + + （ L型） +5根据发作类型的选药原则根据发作类型的选药原则发作类型 一线药物 二线药物 可以考虑的药物 可能加重发作的药物强直阵挛 VPA LEV、 TPM PB、 PHT失神 VPA、 LTG TPM CBZ、 OXC、PB、肌阵挛 VPA、TPMLEV、 LTG CBZ、 OXC、PHT、强直 VPA LEV、 LTG、TPMPB、 PHT CBZ、 OXC失张力 VPA、LTGLEV、 TPM、 PB CBZ、 OXC部分性(有 /无继发全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、 TPM PHT、 PB6根据综合征类型的选药原则根据综合征类型的选药原则癫痫综合征 一线药物 二线药物 可以考虑的药物可能加重发作的药物儿童失神 VPA、 LTG LEV、 TPM CBZ、 OXC、 PHT青少年失神 VPA、 LTG LEV、 TPM CBZ、 OXC、 PHT青少年肌阵挛 VPA、 LTG LEV、 TPM、CZPCBZ、 OXC、 PHT仅有全面强直阵挛发作VPA、 CBZ LEV、 OXC CZP、 PB 部分性癫痫 VPA、 CBZ、 TPM、LTG、 OXCLEV、 GBP、PHTPB婴儿痉挛 类固醇 CZP、 VPA、TPM、 LTGCBZ、 OXCL-G综合征 VPA、 TPM LEV、 CZP CBZ、 OXC7单药治疗的原则单药治疗的原则 n 强调单药治疗的原则强调单药治疗的原则n 当首选的一种一线药物已达最大可耐当首选的一种一线药物已达最大可耐受剂量仍然不能控制发作，可换另一受剂量仍然不能控制发作，可换另一种一线或二线药物治疗种一线或二线药物治疗n 如果两次单药治疗无效，再选第三种如果两次单药治疗无效，再选第三种单药治疗获益的可能性很小，预示属单药治疗获益的可能性很小，预示属于难治性癫痫的可能性较大，可以考于难治性癫痫的可能性较大，可以考虑合理的多药治疗。虑合理的多药治疗。方案简单，依从性好；药物不良反应相对较少；致畸性较联合用药小；方便对于疗效和不良反应的判断；无药物之间的相互作用；减轻经济负担。8合理的多药治疗合理的多药治疗 n 两次单药治疗后仍不能很好控制两次单药治疗后仍不能很好控制 多药治疗多药治疗n 对药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间对药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用有所了解的相互作用有所了解n 选择不同作用机制的药物选择不同作用机制的药物n 避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用用n 如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，应注意药物疗效及如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，应注意药物疗效及其不良反应之间的利弊平衡其不良反应之间的利弊平衡9停药停药n 发作控制发作控制 3-5年年n 停药后复发率停药后复发率 20%-40%n 影响复发的因素影响复发的因素起病年龄：婴幼儿复发率高，儿童期低，青起病年龄：婴幼儿复发率高，儿童期低，青少年起病复发率为儿童的少年起病复发率为儿童的 1.8倍倍脑电图：异常者易复发脑电图：异常者易复发有癫痫持续状态有癫痫持续状态发作频繁发作频繁 复发率高复发率高 活动癫痫时间长活动癫痫时间长多药治疗多药治疗10常用抗癫痫药物使用方法及有效血药常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度浓度 起始剂量 增加剂量 维持剂量 最大剂量 有效浓度 服药次数(次 /日)卡马西平成人 100200mg/d 逐渐增加 4001200mg/d 1600mg/d 412mg/L 2 3儿童 5岁 5mg/(kg.d)612岁 100mg/d57天增加 1次每 2周增加 1次1020mg/(kg.d)400800mg400mg1000mg234苯巴比妥成人 90mg/d 极量 250mg/次 , 500mg/d1540mg/L 13儿童 35mg/(kg.d) 13苯妥英钠成人 200mg/d 逐渐增加 250 300mg/d 1020mg/L 23儿童 5mg/(kg.d) 逐渐增加 48mg/(kg.d) 250mg 23丙戊酸钠 成人 510mg/(kg.d) 逐渐增加 6001200mg/d 1800mg/d 50100mg/L 23儿童 15mg/(kg.d) 2030mg/(kg.d) 1530mg/kg/天 2311常用抗癫痫药物使用方法及有效血药常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度浓度 起始剂量 增加剂量 维持剂量 最大剂量 有效浓度服药次数（次 /日）拉莫三嗪单药治疗成人 50mg/d 25mg/w 100200mg/d 500mg/d 2儿童 0.3mg/(kg.d) 0.3mg/(kg.d) 210mg/(kg.d)2与肝酶诱导类的 AEDs药物合用成人 50mg/d 50mg/2w 100200mg/d 2儿童 0.6mg/(kg.d) 0.6mg/(kg.d) 515mg/(kg.d)2与丙戊酸类药物合用成人 12.5mg/d 12.5mg/2w 100200mg/d 2儿童 0.15mg/(kg.d)0.15mg/(kg.d)15mg/(kg.d) 212常用抗癫痫药物使用方法及有效血药常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度浓度 起始剂量 增加剂量 维持剂量 最大剂量 有效浓度 服药次数（次 /日）左乙拉西坦（尚无 4岁以下儿童的使用资料）成人 1000mg/d 5001000mg/2w 10004000mg/d 2奥卡西平 成人 300mg/d 300mg/w 6001200mg/d 2400mg/d 2儿童 810mg/(kg.d) 10mg/(kg.d) 2030mg/(kg.d) 45mg/(kg.d) 2托吡酯 成人儿童25mg/d0.51mg/(kg.d)25mg/w0.51mg/(kg.d)100200mg/d36mg/(kg.d)213传统抗癫痫药物常见的不良反应传统抗癫痫药物常见的不良反应 药物 剂量相关的副作用 长期治疗的副作用特异体质副作用对妊娠的影响卡马西平 头晕、视物模糊、恶心、困倦、中性粒细胞减少、低钠血症低钠血症 皮疹、再生障碍性贫血、 stevens Johnson 综合征、肝损害FDA妊娠安全分级D级 ,能透过胎盘屏障，可能导致神经管畸形氯硝西泮 常见：镇静（成人比儿童更常见）、共济失调易激惹、攻击行为、多动（儿童 ) 少见，偶见白细胞减少 FDA妊娠安全分级D级 ,能透过胎盘屏障，有致畸性及胎儿镇静、肌张力下降苯巴比妥 疲劳、嗜睡、抑郁、注意力涣散、多动、易激惹 （见于儿童）、攻击行为、记忆力下降 少见皮肤粗糙、性欲下降、突然停药可出现戒断症状，焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝损害FDA妊娠安全分级D级 ,能透过胎盘屏障，可发生新生儿出血14传统抗癫痫药物常见的不良反应传统抗癫痫药物常见的不良反应药物 剂量相关的副作用长期治疗的副作用 特异体质副作用对妊娠的影响苯妥英钠 眼球震颤、共济失调、厌食、恶心、呕吐、攻击行为、巨幼红细胞性贫血痤疮、齿龈增生、面部粗糙、多毛、骨质疏松、小脑及脑干萎缩（长期大量使用）、性欲缺乏、维生素 K和叶酸缺乏皮疹、周围神经病、 StevensJohnson 综合征、肝毒性FDA妊娠安全分级 D级 , 能透过胎盘屏障，可能导致胎儿头面部畸形、心脏发育异常、精神发育缺陷及新生儿出血丙戊酸钠 震颤、厌食、恶心、呕吐、困倦体重增加、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征肝毒性（尤其在2岁以下的儿童）、血小板减少、急性胰腺炎（罕见）、丙戊酸钠脑病FDA妊娠安全分级 D级 , 能透过胎盘屏障，可能导致神经管畸形及新生儿出血15新型抗癫痫药物常见的不良反应新型抗癫痫药物常见的不良反应药物 剂量相关的副作用 长期治疗的副作用特异体质副作用 对妊娠的影响拉莫三嗪 复视、头晕、头痛、恶心、呕吐、困倦、共济失调、嗜睡攻击行为、易激惹皮疹、 StevensJohnson 综合征、中毒性表皮溶解症、肝衰竭 、再生障碍性贫血FDA妊娠安全分级 C级奥卡西平 疲劳、困倦、复视、头晕、共济失调、恶心低钠血症 皮疹 FDA妊娠安全分级 C级左乙拉西坦 头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征较少 无报告 FDA妊娠安全分级 C级托吡酯 厌食、注意力、语言、记忆障碍、感觉异常、无汗肾结石、体重下降急性闭角型青光眼（罕见）FDA妊娠安全分级 C级16与其它非抗癫痫药的相互作用与其它非抗癫痫药的相互作用 其它非 AEDs AEDs 相互作用 潜在的临床后果口服避孕药 肝酶诱导剂 (卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯）加快口服避孕药的代谢 意外怀孕华法林 肝酶诱导剂（卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥）增加华法林的代谢 抗凝作用下降，如果撤掉 AEDs物会导致华法林作用增加，导致出血，需密切监测INR 茶碱类 肝酶诱导剂 (卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯）增加茶碱的代谢 降低抗哮喘作用地高辛 苯妥英钠 降低地高辛的血浆浓度降低地高辛疗效17与其它非抗癫痫药的相互作用与其它非抗癫痫药的相互作用 其它非 AEDs AEDs 相互作用 潜在的临床后果奥美拉唑 苯妥英钠 奥美拉唑可抑制苯妥英钠代谢 可能导致苯妥英钠的血浆浓度升高，出现中毒需根据血浆浓度调整苯妥英钠的剂量红霉素 卡马西平 抑制卡马西平代谢，增加卡马西平的血浆浓度需监测卡马西平毒性反应 , 必要时减少剂量抑酸药 卡马西平、苯妥钠、苯巴比妥降低 AEDs的吸收 AEDs疗效下降，发作增加三环类抗抑郁药 卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥TCAs浓度降低和AEDs浓度升高（双向作用）TCAs疗效下降、 AEDs毒性增加（ TCAs）18血药浓度监测的指征血药浓度监测的指征 n 苯妥英钠治疗窗窄，安全范围小，因此患者服用苯妥英钠苯妥英钠治疗窗窄，安全范围小，因此患者服用苯妥英钠达到维持剂量后以及每次剂量调整后都应测定血药浓度达到维持剂量后以及每次剂量调整后都应测定血药浓度n AEDs已用至维持剂量仍不能控制发作已用至维持剂量仍不能控制发作n 在服药过程中患者出现了明显的不良反应在服药过程中患者出现了明显的不良反应n 出现特殊的临床状况，如患者出现肝、肾或胃肠功能障碍出现特殊的临床状况，如患者出现肝、肾或胃肠功能障碍，癫痫持续状态、怀孕等，癫痫持续状态、怀孕等n 合并用药尤其与影响肝酶系统的药物合用合并用药尤其与影响肝酶系统的药物合用n 患者应用了成分不明的药物患者应用了成分不明的药物n 评价患者对药物的依从性评价患者对药物的依从性19血药浓度监测血药浓度监测n 测定时间：患者连续服用维持剂量超过测定时间：患者连续服用维持剂量超过 5个半衰期后取个半衰期后取血测定血测定n 取血时间：一般清晨空腹服药前取血时间：一般清晨空腹服药前 (谷浓度谷浓度 )n 结果的分析和判断：血药浓度测定结果必须结合病人实结果的分析和判断：血药浓度测定结果必须结合病人实际情况进行分析际情况进行分析n - 要掌握病人病理和生理状况要掌握病人病理和生理状况n - 弄清该药最适浓度范围和基本药代动力学弄清该药最适浓度范围和基本药代动力学参数参数n - 对实测结果与预测结果进行比较分析对实测结果与预测结果进行比较分析20血药浓度监测结果的解释血药浓度监测结果的解释n 实测结果高于或低于预测结果的原因实测结果高于或低于预测结果的原因n - 病人是否按医嘱服药？病人是否按医嘱服药？n - 病人是否同时服其他药物？病人是否同时服其他药物？n - 病人是否同时患其他疾病或肝肾功能病人是否同时患其他疾病或肝肾功能不良？不良？n - 测定方法、操作、报告填写是否有误测定方法、操作、报告填写是否有误？n - 药物制剂生物利用度偏高或偏低药物制剂生物利用度偏高或偏低 ?n - 找不到原因时可以考虑个体差异所致找不到原因时可以考虑个体差异所致21血药浓度监测结果的应用血药浓度监测结果的应用n 结合病人临床症状来决定是否需要调整药物剂量结合病人临床症状来决定是否需要调整药物剂量n - 测定结果在有效浓度范围内，临床有效测定结果在有效浓度范围内，临床有效，维持原治疗方案；临床无效，适当增加，维持原治疗方案；临床无效，适当增加剂量，密切观察病情变化测定剂量，密切观察病情变化测定n - 结果低于有效浓度范围，临床无效，根结果低于有效浓度范围，临床无效，根据参数增加剂量；临床有效，先维持原治据参数增加剂量；临床有效，先维持原治疗方案，注意病情变化疗方案，注意病情变化n - 测定结果超出有效浓度范围，详细检查测定结果超出有效浓度范围，详细检查病人有无毒副反应和肝肾功能，临床有效病人有无毒副反应和肝肾功能，临床有效也未发现毒副反应，可以维持原方案。如也未发现毒副反应，可以维持原方案。如出现毒副反应，减量继续观察出现毒副反应，减量继续观察 22减药停药原则减药停药原则 n 药物治疗后药物治疗后 2-5年以上完全无发作，可以考虑停药年以上完全无发作，可以考虑停药n 停药后有再次发作的风险，停药前应评估复发