《胆汁淤积性肝病治疗专家共识》解读

胆汁淤积性肝病治疗专家共识 解读胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 o 中华实验和临床感染病杂志（电子版）中华实验和临床感染病杂志（电子版） 编辑部与编辑部与 中中国肝脏病杂志（电子版）国肝脏病杂志（电子版） 编辑部；编辑部； 2009年年 11月发布。月发布。o 专家委员会名单：专家委员会名单：陈陈 煜煜 成成 军军 段芳龄段芳龄 范建高范建高 范小玲范小玲 郭利民郭利民 郭明洲郭明洲 韩韩 萍萍 韩玉坤韩玉坤 雷春亮雷春亮 李东良李东良 李延青李延青 李用国李用国 刘景院刘景院 陆伦根陆伦根 马马 雄雄 邱德凯邱德凯 沙卫红沙卫红 沈沈 薇薇 王书云王书云 王宪波王宪波 王晓东王晓东 谢谢 雯雯 谢谢 尧尧 谢欣城谢欣城 邢卉春邢卉春 于红卫于红卫 袁平戈袁平戈 张福奎张福奎 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 o 遵照循证医学的原则编写，给出证据的循证医学等级。遵照循证医学的原则编写，给出证据的循证医学等级。o 共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考o 应在规范化基础上进行个体化治疗应在规范化基础上进行个体化治疗o 随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对 共识共识 内容进行更新内容进行更新胆汁淤积性肝病相关定义o 胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病，包括胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病，包括 PBC、 PSC、PBC-AIH重叠综合症、重叠综合症、 ICP与药物性胆汁淤积性肝病等。与药物性胆汁淤积性肝病等。o 胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、肝胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、肝外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。o 胆汁淤积的生化学标准：胆汁淤积的生化学标准： AKP1.5ULN 并且并且 GT 3ULN。o 胆汁淤积持续超过胆汁淤积持续超过 6个月称为慢性胆汁淤积。个月称为慢性胆汁淤积。胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering 管胆汁形成与胆汁淤积发生机制胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering 管胆汁形成与胆汁淤积发生机制胆汁组分摄取异常：如转运蛋白异常。肝实质病变导致胆汁成分转化异常胆汁排泌异常，如 ATP酶功能异常等胆汁流异常，如细胞骨架异常等胆管损伤，如PBC等各种因素导致胆管梗阻胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管 Hering 管肝细胞胆汁炎症 , 药物酒精 , 胆酸激素 PBC, PFICBRIC, ICP 囊性纤维化PSC胆石肿瘤PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积慢性肝病伴肝内胆汁淤积 (IHC)发生率Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;IHC发生率0204060804354肝硬化6732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N 2520肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程确定存在胆汁淤积疾病诊断肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程 查找病因，排除肝外胆汁淤积疾病诊断肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程完善相关检查，如自身抗体及病毒性肝炎指标等进一步查找病因疾病诊断肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程根据患者情况选择，进一步排查胆汁淤积的病因，如 AMA阴性 PBC， SC疾病诊断肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程进一步病因诊断，如PSC与 IAC、继发性SC鉴别等疾病诊断胆汁淤积性肝病的治疗p 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（ UDCA）p 激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂p S-腺苷腺苷 -L-蛋氨酸蛋氨酸p ERCP和内镜下治疗和内镜下治疗p 肝移植肝移植p 血液净化治疗血液净化治疗p 其他其他胆汁淤积性肝病的治疗p 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（ UDCA）p 激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂p S-腺苷腺苷 -L-蛋氨酸蛋氨酸p ERCP和内镜下治疗和内镜下治疗p 肝移植肝移植p 血液净化治疗血液净化治疗p 其他其他胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering 管UDCA1. 治疗胆汁淤积性肝病的作用机制：治疗胆汁淤积性肝病的作用机制：促进胆汁分泌；促进胆汁分泌； 增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害；和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害；有一定的免疫调节作用。有一定的免疫调节作用。2. 广泛应用于广泛应用于 PBC、 ICP与与 PFIC等多种胆汁淤积性肝病等多种胆汁淤积性肝病。3. 禁用于急性胆囊炎、胆管炎；胆道梗阻患者；胆结石钙禁用于急性胆囊炎、胆管炎；胆道梗阻患者；胆结石钙化患者等化患者等 。激素和其它免疫抑制剂o 激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限制制 T淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑制淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑制 B淋巴细胞淋巴细胞产生抗体产生抗体o 硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制能抑制 DNA的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖而产生的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖而产生免疫抑制作用。免疫抑制作用。o 在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应用在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应用可减少激素的用量，增强疗效，减少不良反应可减少激素的用量，增强疗效，减少不良反应SAMep 是存在于人体组织的一种生理活性分子，可用于妊娠期是存在于人体组织的一种生理活性分子，可用于妊娠期患者。患者。p 作用机制：作用机制：1. 甲基供体促进膜磷脂甲基化，增加膜流动性并甲基供体促进膜磷脂甲基化，增加膜流动性并增增 加加 Na+-K+ATP酶活性，加快胆酸的转运；酶活性，加快胆酸的转运；2. 转硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加转硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用抗自由基作用肝细胞的解毒作用抗自由基作用ERCP和内镜下治疗o ERCP用于胆汁淤积淤积性肝病治疗主要见于原发与用于胆汁淤积淤积性肝病治疗主要见于原发与继发性硬化性胆管炎，用于治疗胆总管与左右肝管狭继发性硬化性胆管炎，用于治疗胆总管与左右肝管狭窄，可以肝脏病变程度，改善瘙痒症状、肝生化指标窄，可以肝脏病变程度，改善瘙痒症状、肝生化指标以及肝脏病变程度，也可以减少胆管炎反复发作风险以及肝脏病变程度，也可以减少胆管炎反复发作风险。 o 治疗方法包括球囊扩张、内镜下括约肌切开术和支架治疗方法包括球囊扩张、内镜下括约肌切开术和支架术，其并发症的发生率升高到术，其并发症的发生率升高到 14%以上以上肝移植o 肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期o 移植指征：与其它原因所致肝衰竭相同，包括移植指征：与其它原因所致肝衰竭相同，包括 生活质生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于 1年的患者等。年的患者等。血液净化治疗1. 目前应用于胆汁淤积性肝病治疗的人工肝支持手段主要目前应用于胆汁淤积性肝病治疗的人工肝支持手段主要有血浆置换有血浆置换 血浆灌流和血浆灌流和 MARS。2. 应用指征：应用指征： 用于改善重度黄疸或严重瘙痒症，对药物用于改善重度黄疸或严重瘙痒症，对药物治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑应用。治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑应用。 血浆置换清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物血浆置换清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有证据表明可改善病程和预后。，但没有证据表明可改善病程和预后。 非生物型人工肝或生物型人工肝进行支持，可缓解非生物型人工肝或生物型人工肝进行支持，可缓解病情进展或作为肝脏移植的过渡。病情进展或作为肝脏移植的过渡。中医中药及其他治疗o 其他改善胆汁淤积的药物如托尼萘酸片等。其为萘乙酸和甲基苯其他改善胆汁淤积的药物如托尼萘酸片等。其为萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，其作为水相甲醇烟酸酯组成的复方制剂，其作为水相 /固相双相胆汁分泌促进固相双相胆汁分泌促进药；同时具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎药；同时具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎性水肿性水肿 ,有利于缓解肝内胆汁淤积。有利于缓解肝内胆汁淤积。o 胆汁淤积性肝炎属于中医黄疸病的范畴：湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆汁淤积性肝炎属于中医黄疸病的范畴：湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等方法，辨证论治是主要原则方法，辨证论治是主要原则 常见胆汁淤积性肝病的治疗o 原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（ PBC）o PBC-AIH重叠综合征重叠综合征o 原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（ PSC）o 妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积 （ ICP)o 药物性胆汁淤积性肝病药物性胆汁淤积性肝病o 病毒性肝炎导致胆汁淤积病毒性肝炎导致胆汁淤积o 酒精性肝病导致胆汁淤积酒精性肝病导致胆汁淤积原发性胆汁性肝硬化（ PBC）PBC的诊断标准o PBC诊断需至少符合以下诊断需至少符合以下 3条标准中条标准中 2条以上：条以上：1. 存在胆汁淤积的生化学表现，主要为存在胆汁淤积的生化学表现，主要为 AKP水平升高；水平升高；2. 特异性自身抗体：特异性自身抗体： AMA滴度滴度 1:100(国内标准国内标准 )，阳性率，阳性率超过超过 90%； AMA对于诊断对于诊断 PBC的特异性超过的特异性超过 95%； M2型型AMA（抗（抗 PDC-E2）；）； 特异性特异性 ANA抗体：抗抗体：抗 Sp100或或gp210抗体。抗体。3. 组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。管破坏。PBC的治疗1.UDCA： 13-15 mg/kg/d长期治疗长期治疗 ， FDA唯一批准药唯一批准药治疗。治疗。 疾病早期或治疗疾病早期或治疗 1年后取得生化学应答年后取得生化学应答患者预后较佳（患者预后较佳（ Paris/Barcelona）；标准方）；标准方案治疗超过案治疗超过 10 20年可提高长期生存率。年可提高长期生存率。2. 尚无充分证据推荐其他药物包括激素、免疫抑制剂等用于尚无充分证据推荐其他药物包括激素、免疫抑制剂等用于PBC治疗。治疗。3. 符合指征患者可考虑肝移植。符合指征患者可考虑肝移植。UDCA治疗对 PBC患者长期生存期影响的前瞻性队列研究 PBC的治疗1.UDC