化疗相关性呕吐

化疗相关性呕吐CINV2015年 4月 肺内科 孙强CINV概述（一） CINV发生机制（二） CINV分类（三）抗肿瘤药物催吐性分级（四） CINV其他相关性因素（五）临床常用止吐药简介（一） CINV发生机制：化学受体触发区(CTZ)呕吐中枢处于延髓后部位于血脑屏障外被血液中的致呕物质刺激-化疗药物-化疗和放疗的毒性产物迷走和交感神经大脑皮层（一） CINV发生机制：化疗放疗肠细胞受损伤5 HT释放肝门静脉 (5 HT3受体 ) 迷走神经(5 HT3受体 ) CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢（二） CINV分类：1. 急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后 5-6小时最高峰， 24小时内缓解。2. 迟发性呕吐 : 用药后 24小时后出现，例如： DDP引起的迟发性呕吐常于给药后 48-72 小时达最高峰，可持续 6-7天。3. 预期性呕吐 : 属条件反射，在前一次化疗中出现恶心 /呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心 /呕吐。发生率 18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。4. 突破性呕吐 : 指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。5. 难治性呕吐：指预防性和解救性止吐治疗均失败的呕吐。（二） CINV分类：预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗 24 hours具有中高度催吐的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续 3天CINV类型l 突破性呕吐： 预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐l 难治性呕吐： CINV预防和解救措施失败预防和解救措施失败（三）抗肿瘤药物催吐性分级分级 呕吐发生率高度（ 5级） 90%急性呕吐中度（ 3-4级） 60%90%低度（ 2级） 10%30%微度（ 1级） 10%采用 2014年美国 NCCN呕吐指南高度催吐危险 （致呕率 90%）静脉药物 口服药物顺铂阿霉素或表阿霉素 环 磷酰 胺 (AC)环 磷 酰 胺 1500mg/m卡莫司汀 250mg/m阿霉素 60mg/m表阿霉素 90mg/m异 环 磷 酰 胺 2g/m氮芥氮 烯 咪胺（达卡巴 嗪 ）丙卡巴 肼六甲蜜胺中度催吐风险 （致呕率 30% 90%）静脉药物 口服药物白介素 2 1200-1500万 IU/m阿米福汀 300mg/m苯达莫司汀卡铂卡莫司汀 250mg/m环磷酰胺 1500mg/m阿糖胞苷 200mg/m奥沙利铂甲氨喋呤 250mg/m阿霉素 60mg/m表阿霉素 90mg/m伊达比星异环磷酰胺 2g/m 干扰素 1000万 IU/m伊立替康美法仑更生霉素柔红霉素阿仑珠单抗环磷酰胺替莫唑胺伊马替尼低度催吐风险 （致呕率 10% 30%）静脉药物 口服药物阿米福汀 300mg/m白介素 2 1200万 IU/m卡巴他赛阿糖胞苷 (低剂量 )100-200mg/m多西他赛阿霉素（脂质体）足叶乙甙5氟尿嘧啶氟尿苷吉西他滨 干扰素 500-1000万 IU/m甲氨喋呤 50-250mg/m丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁 、 塞替派拓扑替康 、 硼替佐米西妥昔单抗 、 曲妥珠单抗帕尼单抗卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺舒尼替尼拉帕替尼依维莫司轻微催吐危险 （致呕率 10%）静脉药物 口服药物门 冬 酰 胺 酶博来霉素 (平阳霉素 )克拉屈 滨 (2氯 脱氧腺苷 )阿糖胞苷 100mg/m长 春瑞 滨地西他 滨右雷佐生 (右丙 亚 胺 )氟达拉 滨 干 扰 素 500万 IU/m贝 伐珠 单 抗苯丁酸氮芥羟 基 脲美法 仑硫 鸟 嘌 呤甲氨蝶呤吉非替尼索拉非尼厄洛替尼25种抗肿瘤药致吐性比较顺铂氮烯咪胺放线菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺环磷酰胺卡铂环己亚硝脲（罗氮芥）氯乙亚硝脲（卡氮芥）阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷去碳长春花碱丝裂霉素C鬼臼乙叉甙长春花碱酰胺博莱霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥长春新碱长春花碱三苯氧胺（四） CINV的其他相关因素1. 药物因素l化疗药物致吐作用的强弱l药物单次剂量和用法，是否联合化疗l既往化疗是否合理有效应用镇吐药2. 非药物因素l年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者l既往化疗恶心呕吐控制不良者l酒精摄入量l胃肠道手术治疗者（五）临床常用止吐药简介临床常用止吐药物分为：l 5-HT3受体阻断药l 糖皮质激素类l NK-1受体拮抗剂l 多巴胺受体阻断药l H1受体阻断药（抗组胺药）l 吩噻嗪类常用的止吐药物：1. 多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮2. 酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静3. 糖皮质激素：地塞米松 4. 抗组胺药：苯海拉明5. 5HT3受体拮抗剂： 恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等6. NK-1受体拮抗剂： 阿瑞吡坦 目前最有效的治疗延迟性呕吐的药物帕洛诺司琼帕洛诺司琼补充足够的水及电解质仍然是最好的、最安全的止吐方法之一5-HT3受体阻断药l 5-羟色胺 (5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为 5-HT1， 5-HT2， 5-HT3， 5-HT4等 4种类型及若干亚型。l 与致吐有关的 5-HT3受体广泛分布于中枢神经系统(AP)、孤束核 (NTS)和外周神经系统 (迷走神经、交感神经、副交感神经等 )的神经细胞上。l 5-HT3受体拮抗药可能作用于 :1.迷走神经上的 5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，阻断向呕吐中枢的传人冲动，抑制了呕吐。2.作用于 AP和 NTS上的 5-HT3受体，抑制两者的兴奋。5-HT3受体阻断药作用机制：化疗药物射 线刺激 肠嗜铬细胞释放 5-HT5-HT3受体5-HT3受体中枢神经系统催吐化学感受区上消化道传入迷走神经恶心呕吐5-HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂阻断阻断高选择性 5-HT3受体拮抗剂 英文名 通用中文名（商品名） 上市时间 生产公司Ondansetron 昂丹司琼 ( 枢复宁 ) 1990年 葛兰素史克Granisetron 格拉司琼 (凯特瑞 ) 1994年 罗氏Tropisetron 托烷司琼 (呕必停 ) 1992年 诺华公司Ramosetron 雷莫司琼 (奈西雅 ) 1996年 日本山之内公司Azasetron 阿扎司琼 (苏罗同 ) 1994年 日本烟草Dolasetron 多拉司琼 1997年 安万特公司Palonosetron 帕洛诺司琼（第二代 5-TH3受体拮抗剂）2003 .7.25 Helsinn Healthcare5-HT3受体拮抗剂上市历史：分代 英文名 通用中文名（商品名） 研 发 与上市公司 首次上市时间 上市国家 国内上市 时间第一代短效 5-HT3受体拮抗剂Ondansetron 昂丹司琼 ( 枢复宁 ) 葛兰素史克 1991 英美 1995Granisetron 格拉司琼 (凯特瑞 ) 罗氏 1994 美国 1996Tropisetron 托烷司琼 (呕必停 ) 诺华 1992 瑞士 1997Azasetron 阿扎司琼 (苏罗同 ) 日本吉富制药 1995 日本 1998Ramosetron 雷莫司琼 (奈西雅 ) 日本山之内 1996 日本 2003Dolasetron 多拉司琼 法国 sanofi-aventis公司 1997 澳大利亚 、美国无第二代长效 5-HT3受体拮抗剂Palonosetron 帕洛诺司琼瑞士Helsinn Healthcare2003 美国2008昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼 DolasetronPalonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼第一代 5-HT3受体拮抗剂的特点： 第一代 5-HT3受体拮抗剂的特点：易导致便秘个体差异大建议使用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率 :高剂量顺铂 : 48%-73%中致吐性抗癌药物 : 60%-85对迟发性呕吐控制不佳 : CR率 :28% 对预期性恶心 /呕吐控制不佳常见的副作用：头晕 /头痛 ,腹部不适 ,便秘 , 嗜睡 ,腹泻 ,偶有转氨酶升高第二代 5-HT3受体拮抗剂的特点（ PALONOSETRON 帕洛诺司琼）第二代 5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的 30-100倍 药物血浆半衰期长达 40小时临床疗效 : 对急性恶心 /呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代 5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症 (2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐5-HT3受体拮抗剂使用方法：英文名 半衰期（h) 常用静脉剂量 常用口服剂量Ondansetron昂丹司琼 38mg/支 , 8-16mg, 一日最大不超过16mg第 1天口服 16 24mg；第 2 3天 8mg BID或16mg QDGranisetron格拉司琼 8.9 3mg/支 ,1-3mg,0.01mg/kg 1mg/片 ; 1-2mg/日Tropisetron托烷司琼 7-85mg/支 ;5 mg/日 5mg/片 ; 5mg/日Ramosetron雷莫司琼 5 0.3mg/支 ;0.3mg/日 0.1mg/片 ;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼 4.310mg/支 ; 10 mg/日Dolasetron多拉司琼 7.5-820mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kg or 100mg 50,100mg/片 ;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼 0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg昂丹司琼（欧贝）l 适应症用于 预防和治疗肿瘤化疗、放疗及手术引起的恶心、呕吐l 推广一句话昂丹司琼是 预防和治疗肿瘤化、放疗及手术所致恶心、呕吐的首选药物昂丹司琼的 用法用量l 对于高度催吐化疗药物所致恶心呕吐：化疗前 15分钟 化疗后 4小时 8 小时各静脉注射 8mg，以后口服，每次 8mg，每天 3次，连用 5天。l 对于催吐程度不太强的化疗药物所致恶心呕吐：化疗前 15分钟静脉注射 8mg，以后口服，每次 8mg，每天 3次，连用 5天。l 对于放射引起的呕吐：口服 ,8mg/次 ,3次 /日；首剂于放疗前 1-2小时口服 ,疗程视放疗的疗程而定昂丹司琼的 用法用量l 预防和治疗手术后恶心呕吐： 在麻醉诱导前 10分钟静脉输注 4-8mg,若有必要，可每隔 8小时重复给药一次 ，疗程 1-2天； 对已出现术后恶心呕吐者，可缓慢静脉注射 4-8mg治疗； 预防和治疗椎管内吗啡止痛所致恶心呕吐：术毕注射 4-8mg。l 与地塞米松联用控制急性恶心、呕吐： 化疗前 40分钟静注地塞米松 10mg 化疗前 20分钟静注欧贝 8mg 化疗后口服欧贝， 4mg/次， 2次 /日，连用 2天格拉司琼l 适应症用于放射治疗、细胞毒类药物化疗引起的恶心和呕吐。l 用法用量静脉注射：成人：用量通常为 3mg，用 20 50ml的 5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液稀释后，于治疗前 30分钟静脉注射，给药时间应超过 5分钟。大多数病人只需给药一次，对恶心和呕吐的预防作用便可超过 24小时，必要时可增加给药次数 1 2次，但每日最高剂量不应超过 9mg。肝、肾功能不全者无需调整剂量。 托烷司琼（欣贝）l 适应症预防和治疗癌症化疗等原因引起的恶心和呕吐l 推广一句话疗效更佳，安全性更高的新一代止吐药l 用法用量 成人：成人的推荐剂量为 5毫克 /天，每天一次，疗程为 6天。第1天静脉给药：在化疗前快速静脉滴注。第 2-6天可改为口服 5mg胶囊，于早晨起床时（至少于早餐 1小时）用水送服。 代谢不良者应用：在为期 6天的应用中，无需减少剂量。 托烷司琼（欣贝）的临床应用l 治疗 NSCLC化疗引起的胃肠道