丙肝治疗(PPT课件)

丙型病毒性肝炎的抗病毒治 疗曾 维 政成都 军 区 总 医院消化内科四川省甲 级 重点学科全 军 肝病 诊 治中心 全球性流行 7100万 慢性化的危 险 性 60% 85% 疾病早期肝 纤维 化的 发 生率 低 肝硬化的危 险 性 感染后 20年内达 10% 感染后 30年内达 20% 肝硬化相关性病死率 1% 5%/年 肝 细 胞癌 发 生率 1% 4%/年 丙肝感染者抗病毒率 3.5% 4%HCV 感染： “现 状 ”我国 HCV病例 报 告数呈上升 趋势年2004-2014 CDC HCV case report4WHO 2030年消 灭 丙肝全球 战 略目 标为 达到消 灭 丙肝的使命， WHO提出到 2030年丙肝防控目 标 ：WHO. World Hepatitis Summit harnesses global momentum to eliminate viral hepatitis. /mediacentre/news/releases/2015/eliminate-viral-hepatitis/en/感染相关死亡减少 6580 80%符合治 疗标准者 获 得治 疗90 减少 90丙型肝炎新 发 感染655急慢性丙型肝炎的 诊 断 HCV RNA出 现 几天后在血清中 检测 出，只有极个 别 病例 检测 不出 ；HCV核心抗原（ core antigen）是 HCV复制的 标 志物，可以替代 HCV RNA检测，成 为 急慢性 HCV感染的 诊 断指 标 ；临 床表 现 和 实验 室 检测 符合急性肝炎改 变 ，有近期 HCV感染露史， 这 些急性期患者几乎都会有 HCV RNA（或核心抗原）阳性 ， 建 议 12周和 24周重新 检测 HCV RNA和核心抗原 。慢性 HCV的 诊 断主要依据抗 HCV和 HCV RNA（或核心抗原） 检测 ，自 发 的病毒清除很少在初次感染 4 6个月以后 发 生，因此，慢性 HCV可以以此作 为 期限。2018版 EASL丙肝治 疗 推荐意 见治 疗 目 标 和 终 点抗 HCV治 疗 目 标为 阻止 HCV相关的肝 脏 和肝外疾病的 发 生，提高生活 质 量，减 轻 症状，阻止 进 一步 传 播。 SVR12和 SVR24在欧洲和美国都被 认 可 为 可以接受的治 疗终 点，SVR12和 SVR24的一致性超 过 99%。但 对 于不能采用高敏 HCV RNA检测 的地区（ 检测 下限高于 1000 IU/mL），建 议 以 SVR24作 为 治 疗终 点。 对 于治 疗 前核心抗原阳性患者，也可以将治 疗 后 24周核心抗原 检测 不到，作 为 治 疗终 点。治 疗 前 评 价治 疗 前需 对 可能影响 疗 效的因素 进 行系 统评 价，包括有无其他肝病、是否合并 HIV或HBV感染、有无 饮 酒史、心 脏 疾病、 肾 功能不全、自身免疫性疾病、 遗传 和代 谢 性疾病等；对 于慢性丙型肝炎患者，建 议 有条件都 进 行无 创 性肝 脏弹 性 检测 ；在治 疗 前 对 HCV基因型和 亚 型的 检测 ，尤其是基因 1型（ 1a或 1b）的 检测 是有必要的，以指 导 治 疗药 物和 疗 程的 选择 ；对 无条件基因分型的医院，可 选择 泛基因 DAAS。European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), HCV感染的自然史与疾病 进 展1. Saifu T, et al. World J Gastroenterol. 2013(19) :695761; 2. Omata M, et al. Hepatol Int. 2016(10):681701; 2030 年后继发 于失代 偿 的死亡 (1520%)2HCV 感染（往往无症状）自 发 清除(1540%)1慢性丙肝(6085%)1肝硬化失代 偿(36%/年 )2HCC(15%/年 )2进 展 为 肝硬化(1020%)2正常肝 脏 慢性肝炎 肝硬化 HCC 几周至几个月及早治 疗获 得 SVR减少肝 脏 并 发 症 Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015; Abstract PE-108. 1000 名 70 岁 以上日本患者在寿命模 拟 中的 预 期 结 局 1 1000 名 韩 国患者（ 较 年 轻 人群）中的 预 期 结 局 2*基于 Markov 寿命模型 进 行分析与延 迟 治 疗 相关的 预测 事件 1,2*200103040代 偿 期肝硬化失代 偿 性肝硬化肝 细 胞癌肝 脏 相关死亡050200250失代 偿 期肝硬化肝 细 胞癌肝 脏 相关死亡150100应 答 类 型 定 义快速病毒学 应 答 (RVR) 第 4周 HCV RNA低于 检测 下限早期病毒学 应 答 (EVR) 第 12周 HCV RNA低于 检测 下限延 迟 病毒学 应 答 (DVR) 第 12周 HCV RNA阳性，但第 24周 HCV RNA低于 检测 下限持 续 病毒学 应 答 (SVR) 治 疗结 束后 24周 HCV RNA仍低于 检测 下限突破 治 疗 中 HCV RNA转 阴后再次出 现复 发 治 疗结 束后 HCV RNA阳 转无 应 答 第 24周 HCV RNA下降低于 2个 log部分 应 答 第 24周 HCV RNA下降大低于 2个 log但仍阳性治 疗 的适 应 症 （）所有初治和 经 治的 HCV感染 导 致代 偿 期或失代 偿 期慢性肝病的患者，均 须 考 虑 治 疗 。（） 对 于 显 著性肝 纤维 化或肝硬化（ METAVIR评 分 为 F2、 F3或 F4）患者，包括失代 偿 期（ Child-Pugh B级 或 C级 ）肝硬化患者、具有 临 床 显 著性肝外表 现 的患者、肝移植后 HCV复发 的患者以及具有 传 播 HCV风险 的个体， 应 立即考 虑 治 疗 。（） MELD评 分 18 20、有肝移植指征的失代 偿 期肝硬化患者 应该 首先行肝移植，移植后接受治 疗 。如果等待 时间 超 过 6个月， 这 些患者可以于移植前接受治 疗 。（） 对 由于非肝 脏 相关合并症所致 预 期寿命有限的患者，不推荐治 疗 。European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), 口服抗病毒 药 物种 类 NS3/4蛋白 酶 抑制 剂 (previr) ： telaprevir boceprevir simeprevir paritaprevir voxilaprevir glecaprevir grazoprevir NS5A蛋白 酶 抑制 剂 (asvir) ： ledipasvir ombitasvir daclatasvir velpatasvir pibrentasvir elbasvir NS5B聚合 酶 抑制 剂 (buvir) ： sofosbuvir dasabuvir药 物作用靶点HCV的 药 物作用靶点及相 应 的 DAA药 物2016 WHO指南2016 WHO指南2016 WHO指南选择 合适的治 疗 方案 应 考 虑 因素1 丙型肝炎防治指南（ 2015年更新版） , 中国肝 脏 病 杂 志（ 电 子版） 2015;7(3):19-352 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153-1943 AASLD and IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated 20170921HCV 基因型 肝 脏 病 变 程度 既往治 疗 背景 药 物相互作用21阿舒瑞 韦联 合达拉他 韦 治 疗 基因 lb型慢性丙型肝炎的方案；索磷布 韦联 合利巴 韦 林 联 合聚乙二醇干 扰 素 治 疗 基因 1 6型的慢性丙型肝炎患者；索磷布 韦联 合利巴 韦 林不 联 合聚乙二醇干 扰 素 治 疗 基因 1 6型的慢性丙型肝炎患者；奥比帕利 联 合达塞布 韦 治 疗 基因 1型慢性丙型肝炎患者。中国真正 进 入 DAAs时 代。 2017中国批准 4个治 疗 丙肝方案2018中国批准第 5个治 疗 丙肝方案DAAS近年在中国的 临 床 实 践国内有 学者 进 行了一 项 GT1b CHC患者 经 仿制 剂 治 疗 的 观 察性研究， 65例非肝硬化和 63例伴肝硬化患者服用 sofosbuvir/ledipasvir仿制 剂 并 联 合 RBV分 别 治 疗 8周与 12周， 64例非肝硬化患者只接受 sofosbuvir/ledipasvir仿制 药 治 疗 8周，研究 结 局 为 3组 SVR12分 别 达96.9%、 96.8%、 96. 9%， 与原研 药 相比，仿制 药 在取得相似 疗 效的同 时还 能大幅降低治疗 成本。 但其 疗 效及安全性，需要更多 研究 。临 床肝胆病 杂 志 , 2018, 34(4): 853-857.DAAS近年在中国的 临 床 实 践方案 疗 程（ W）非肝硬化 /肝硬化 SVR HCV RNA阴 转 率（ 2W）索菲布 韦 （ 400mg） +利巴 韦 林（ 1200mg） 24/48 96% 90%索菲布 韦 （ 400mg） +达卡他 韦 （ 60mg） 12/24 98% 90%索菲布 韦 （ 400mg） +维 帕他 韦 （ 100mg） 12/24 99% 90%副作用：腹部不适、 恶 心、乏力等 轻 微不良反 应 ，用 药 2W后消失。2014-2018成都 军 区 总 医院未 发 表 资 料2017 APASL OP246服用 DAA的 CHC患者合并其他疾病的患者比例慢丙肝患者同 时 合并其它疾病一 项 回 顾观 察性真 实 世界 队 列研究， 观 察 2008-2016年 间 MDV数据 库 中收 录 的慢丙肝患者的 173767例日本丙肝感染患者治 疗现 状及潜在的 药 物相互作用 78.9%患者同 时 合并至少一种疾病 在接受 DAAs治 疗 的 15498名患者中 , 4.7%的患者存在用 药 禁忌， 7.7%患者需要 进 行药 物 监测慢丙肝患者常同 时 服用多种 药 物一 项 德国真 实 世界的 队 列研究，共入 组 261例接受 DAA治 疗 的 门诊 慢丙肝患者，以 观 察 药 物相互作用状况 门诊 患者用其它 药 数量中位数 为 2（ 0-15） 仅 20% 患者未使用任何其他 药 物Clin Infect Dis. 2016; 62(5):561-567门诊 患者其它用 药 数量的分布药 物种 类 服用 药 物人数 n, (%)质 子 泵 抑制 剂 63, (24.1%)受体拮抗 剂 (选择 性） 48, (18.4%)醛 固 酮 拮抗 剂 44, (16.9%)甲状腺激素 43， (16.5%)血管 紧张 素 II受体拮抗 剂 34, (13.0%)血管 紧张 素 转 化 酶 抑制 剂 29, (11.1%)二 氢 吡 啶 衍生物 28, (10.7%)噻嗪类药 物 26 (10.0%)磺胺 类药 物 24, (9.2%)受体拮抗 剂 (非 选择 性） 21, (8.0%)十种最常用 药 物种 类27药 物相互作用DAAs与部分 药 物 间 存在相互作用，主要 发 生在吸收或代 谢环节 ，能影响 药 物 疗 效及不良反 应 的 发 生。同 时 服用抑酸 剂 和 ledipasvir或 velpatasvir，会降低后者近 50%的 药 效 （ PH影响）