树突状细胞及其前体细胞分选

树突状细胞（树突状细胞（ Dendritic Cell）黄安飞黄安飞第一部分树突状细胞的基本知识1973年年 Steinman和和 Cohn发现一群外形奇特发现一群外形奇特的细胞，为其表面有很多树突状突起，故命的细胞，为其表面有很多树突状突起，故命名它为树突状细胞（名它为树突状细胞（ dendritic cell）。后）。后发现这种细胞具有强大的活化初始发现这种细胞具有强大的活化初始 T细胞的能细胞的能力，且是体内最重要的抗原提呈细胞，其通力，且是体内最重要的抗原提呈细胞，其通过对抗原的吞噬消化经主要组织相容性复合过对抗原的吞噬消化经主要组织相容性复合物（物（ MHC）将抗原提呈至细胞表面而被）将抗原提呈至细胞表面而被 T细胞细胞识别，从而激活识别，从而激活 T细胞发生免疫应答。细胞发生免疫应答。一一 .树突状细胞的简要特征树突状细胞的简要特征除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。树突状细胞的共同标志是树突状细胞的共同标志是 Flt3受体，还表达抗原提呈分子受体，还表达抗原提呈分子MHC类、黏附分子类、黏附分子 (CD80、 CD86等）、细胞因子受体（等）、细胞因子受体（ IL-7R、GM-CSFR等）、与吞噬相关的受体（补体受体、等）、与吞噬相关的受体（补体受体、 Fc受体、受体、 TLR等等）。）。二二 .树突状细胞的来源树突状细胞的来源体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和淋巴样干细胞分化发育而来。淋巴样干细胞分化发育而来。在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在巨噬细胞巨噬细胞 -粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（ GM-CSF）的作用下转化为）的作用下转化为 DC的潜能。体外可以的潜能。体外可以 GM-CSF、 TNF- 等不同因子的组合诱导下产等不同因子的组合诱导下产生生 DC。三三 .DC迁移过程及机制迁移过程及机制1.DC由造血组织迁移至外周非淋巴组织由造血组织迁移至外周非淋巴组织在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化因子诱导骨髓等因子诱导骨髓等 CD34+ 前体细胞经毛细血管进入血流。此前体细胞经毛细血管进入血流。此时的时的 DC具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原提呈能力极弱。同时，在血流种的提呈能力极弱。同时，在血流种的 DC高表达趋化因子受高表达趋化因子受体体 (CCR),从而对受损部位表达的各种从而对受损部位表达的各种 CC产生趋化活性穿过产生趋化活性穿过血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。2.DC由非淋巴组织迁移至淋巴结由非淋巴组织迁移至淋巴结在外周非淋巴组织中捕获抗原的在外周非淋巴组织中捕获抗原的 DC表达各种表达各种 CCR而进入而进入淋巴组织。淋巴组织。3.进入淋巴结（ LN）的 DC定居于 T细胞区进入 LN的 DC表面高表达趋化因子受体，对 T细胞区高浓度 CXC亚类趋化因子反应性明显增强，使得 DC向 T细胞区迁移。 DC完成迁移并定居于 LN后便停止合成 MHC 类分子。成熟 DC（ mDC）在 CD40L的作用下能分泌各种细胞因子从而有效激活初始 T细胞并产生免疫应答。四 .DC的分类 产生 I型 IFN的浆细胞样 DC(pDC)存在于身体各组织中常分为常规 DC(cDC)髓样 DC（ MDC）：源于骨髓髓样干细胞的 DC，又称 DC1 据来源分淋巴干细胞的 DC（ LDC）：又称浆细胞样 DC，又称 DC2DC 滤泡状 DC（ FDC）：存在于淋巴结、脾脏。并指状 DC（ IDC）：存在于淋巴组织胸腺依赖区据分布位置 胸腺 DC：即胸腺并指状 DC朗格汉斯细胞（ LC）：表皮和胃肠上皮未成熟 DC循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的 DC未成熟 DC：大多数的 DC为此类，强处理 Ag弱提呈能力据成熟程度成熟 DC（ MDC）：高表达提呈和细胞黏附分子五 .DC的生物学功能DC的功能Ag提呈DC捕获抗原途径受体接到的内吞作用巨吞饮作用吞噬作用DC对抗原的处理通过 MHC 提呈并激活 CD4+ T cellsMHCI类分子途径提呈给 CD8+ T cells通过 CD1途径被加工和提呈激活初始 T cellS： DC提供初始 T细胞活化的抗原还提供共刺激 信号参与 T细胞的分化发育参与 T细胞的胸腺内发育参与外周 T 细胞的分化参与记忆性 T细胞的形成诱导免疫耐受 和 参与免疫调节参与 B细胞的发育分化及激活非经典的抗原提呈途径 第二部分DC发育过程中的各种前体细胞的分选Stem cell(Lin-,c-Kit+,CD34+,Sca-1+)pro-DC（ Lin-， Iab-， Flt3+,CD11c- c-Kit+) pre-DC(Lin-,IAb-,Flt3+, Sirp-+CD11c+)CD8- (CD11b+)DC(IAb+,CD11b+,CD11c-Sirp-+,CD45RA+)CD8+ DC(Iab+,CD11b-CD11c+,Sirp-,CD45RA-)DC的分化发育过程谢谢！受体介导的内吞作用DC借助膜表面不同受体可有效捕获低浓度抗原。例如：借助 Fc受体捕获免疫复合物性抗原；借助甘露糖受体捕获甘露糖化得抗原。此途径据高效性、选择性及饱和性等特点，在 DC的成熟过程中，各类受体表达下调导致 DC的抗原摄取能力下降，相反在逐渐成熟的过程中其抗原的提呈能力增强。MHCII类提呈的分子机制MHCII类分子途径APC摄取外源性抗原 外源性抗原在内体被降解与来自 Golgi的 (Ii)3九聚体形成 MHCII类分子腔室(MIIC) Ii被降解在 MHCII的抗原结合槽中留下一个小片段称二类分子相关的恒定链多肽（ CLIP）HLA-DM辅助是 CLIP离开 MHCII分子并使抗原肽结合到抗原结合槽转运至细胞膜 激活 CD4+T cellMHCII在 ER中合成且与 Ia相关很定链结合成九聚体MHCI类提呈的分子机制MHCI类分子分子途径MHCI在 ER中合成组装病毒等合成病毒蛋白抗原肽在 ER中与 MHEI分子结合形成复合物病毒蛋白被蛋白酶体降解成抗原肽抗原肽与抗原加工相关转运物（ TAP）结合而使由 TAP二聚体组成的 ER通道打开抗原肽 -MHCI复合物经 Golgi等转运至细胞膜激活 CD8+ T cellsCD1分子提呈机制脂类抗原的 CD1分子提呈途径新合成的 CD1分子与细胞内的脂质结合后转运至细胞表面进行内化，或者 CD1在内体或者溶酶体与外源性脂质抗原结合CD与脂类抗原复合物再被转运至细胞膜表面参与抗原提呈诱导免疫耐受的可能机制1.未成熟的 DC不表达或低表达共刺激分子 CD80/CD86，抗原提呈时因缺乏共刺激分子信号而诱导 T细胞无能。2.接受自身抗原刺激的未成熟 DC可诱导调节性 T细胞的产生， Treg 可分泌具有负调节作用的 IL-10，从而参与外周耐受的建立 。DC调节 Th0向 Th1分化：DC1分泌IL-2诱导 Th0向 Th1分化介导细胞免疫应答DC调节 Th0向 Th2分化DC2分泌 IL-4诱导 Th0向Th2分化介导体液免疫应答免疫应答晚期的调节Th2细胞分泌高水平 IL-4反馈性诱导DC2凋亡 间接促进 DC1成熟此外 DC还会分泌多种细胞因子参与免疫调节作用。位于外周淋巴器官的 B细胞依赖区的 FDC课参与 B细胞的分化、发育、激活及记忆性 B细胞形成和维持。其主要作用为：1.促进