26--治疗充血性心力衰竭药

抗高血压药物的分类 利尿药 氢氯噻嗪 交感神经抑制药 中枢性抑制药 可乐定 神经节阻断药 美加明 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 哌唑嗪 受体阻断药 普萘洛尔 肾素 -血管紧张素系统 (RAS)抑制药 血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂 卡托普利 血管紧张素 受体阻断药 氯沙坦 钙拮抗药 硝苯地平 血管扩张药 肼屈嗪 硝普钠复习内容第二十六章治疗心力衰竭药物Drugs Used in Congestive Heart Failure充血性心力衰竭（ congestive heart failure,CHF） 或称慢性心功能不全 (chronic cardiac insufficiency) ，是指在适度的静脉回心血量下， 心排出量的绝对或相对减少， 不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。基本病因：心肌收缩力减弱第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类CHF时心功能的改变1心肌结构变化2CHF时交感神经系统的变化4心功能不全时病理生理变化3 肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统激活其他内源性血管活性物质的变化5心肌 肾上腺素受体与其信号转导的变化6一、心衰时心肌功能与结构变化一、心衰时心肌功能与结构变化（一）心功能变化 CHF时导致心肌受损，表现为心功能障碍。大多数患者以收缩性心力衰竭为主，而少数为舒张性心力衰竭；此外，极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉分流所致的心力衰竭，心搏出量并不减少甚至增高，表现为高博出量心力衰竭，该类患者用本章讨论的药物治疗疗效不佳。（二）心脏结构变化 CHF时心肌处于长期超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量代谢障碍、心肌过度牵张、心肌细胞内钙超负载等病理生理学改变促进心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（ ECM）堆积，胶原量增加、心肌组织纤维化等形态学改变称为 心肌重构 （ remodeling），心脏表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。二、 CHF的神经内分泌变化（一）交感神经系统激活CHF时，心肌收缩力减弱，通过窦 -弓反射，交感神经系统会反射性激活，张力增加。在心衰早期起到一定的代偿作用，但长期激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥大，诱发心律失常甚至猝死。（ 二）肾素 -血管紧张素系统（ RAS）激活CHF时，肾血流量减少，肾素分泌增加， RAS被激活。在心衰早期代偿作用，但长期的 RAS激活，使全身小动脉收缩，促进醛固酮释放而导致钠水潴留、低钾，增加心脏负荷而加重心衰。（三） 精氨酸加压素（ AVP）增多 CHF患者的血液中 AVP含量增加。 AVP通过特异性受体（ V1），激活磷脂酶 C（ PLC），产生 IP3和 DAG，使血管平滑肌细胞内 Ca2+增加而收缩血管，增加心脏负荷，加重心衰。（四）内皮素（ ET）增多 CHF时促进心内膜下心肌分泌 ET。 ET具有收缩血管、正性肌力作用和明显的促生长作用。三、 CHF时心肌肾上腺素 受体信号转导的变化（一） 1受体下调 1受体下调可减轻儿茶酚胺类对心脏的损害。（二） 1受体与 Gs蛋白脱偶联或减敏 致使 Gi蛋白数量增多或活性增高，使心脏对 1受体激动剂反应性降低；腺苷酸环化酶活性下降， cAMP生成减少，细胞内 Ca2+降低，心肌收缩功能障碍。（三） G蛋白偶联受体激酶（ GRKs）活性增加 GRKs只能磷酸化已被激动剂占领并与 G蛋白相偶联的受体。受体被 GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，磷酸化受体又与称为阻碍素（ arrestin）的抑制蛋白结合而与 G蛋白脱偶联，使受体减敏。心功能障碍输出量 神经激素 水钠潴留血容量 静脉淤血心肌 1受体 心肌收缩力 心肌肥大、重构、顺应性 前负荷 血管收缩阻抗 后负荷 血管重构、肥厚、顺应性 四、治疗 CHF药物的分类ACEIARB 利尿药 -RB 强心苷卡托普利依那普利氯沙坦氢氯噻嗪呋噻米螺内酯卡维地洛美托洛尔地高辛血管扩张药： 硝普钠、硝酸甘油、 肼屈嗪等非强心苷类正性肌力药： 米力农、维司力农治疗 CHF药物的发展1920年 治疗 CHF5080年代 纠正血液动力学异常1785年 首次应用强心苷治疗水肿19902000年 修复衰竭心肌的生物学性质2001年 逆转心肌异常第二节 肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统（RAAS）抑制药血管紧张素 转化酶抑制药（ Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, ACEI）卡托普利（ captopril）依那普利（ enalapril）培哚普利（ perindopril）血管紧张素 受体阻断药 （ Angiotensin Rrceptor Blockers, ARB）氯沙坦 （ losartan）伊贝沙坦（ irbesartan）缬沙坦（ valsartan）血管紧张素原血管紧张素 血管紧张素 转化酶（ ACE）收缩血管促交感神经递质释放促进醛固酮分泌细胞增殖血管紧张素 血管紧张素 受体（AT1受体）肾素降解产物缓激肽肾素抑制药ACEIAT1受体阻断药血管舒张交感神经递质释放减少醛固酮分泌 减少减少 细胞增殖药理作用机制 1.降低外周血管阻力减少心脏负荷 2.减少醛固酮生成3.抑制心肌及血管重构 4.对血流动力学的影响 5.降低交感神经系统活性临床应用 用于各阶段 CHF患者的治疗，可缓解 CHF症状，增加运动耐量，防止和逆转重构，降低病死率，延缓 CHF的发生。 ACEIs和利尿药一起作为治疗 CHF的一线药物已广泛应用于临床，特别是对于舒张性心力衰竭的疗效明显优于传统药物地高辛。适用于血浆肾素活性提高、 Ang 增多所导致血管壁和心肌肥厚及纤维化的 CHF。1促进钠、水排泄，降低心脏前负荷2降低心脏后负荷3防止心肌重构第三节 利尿药呋噻米furosemide氢氯噻嗪hydrochlorothiazide螺内酯spironolactone1.缓解心衰症状2.充分控制体液潴留利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用不良反应 电解质丢失神经内分泌激活低血压和氮质血症123第四节 受体拮抗药 -Adrenergic Receptor Antagonists卡维地洛 （ carvedilol）美托洛尔（ metoprolol）拉贝洛尔（ labetalol）比索洛尔（ bisoprolol）1 抑制交感神经兴奋2 上调心肌的 受体3 抑制 RAAS激活药理作用 临床应用 CHF为最佳临床适应证。宜与利尿药、 ACEI及地高辛合用。【 体内过程 】与药物极性有关，而极性大小取决于甾核上的羟基数目。极性大而脂溶性小，常用药物脂溶性大小排序如下： 洋地黄毒苷 （ 1个 -OH） 地高辛 （ 2个 -OH） 毒毛花苷（ 3个 -OH） 脂溶性大 的药物，作用弱，起效慢，作用维持时间长。如洋地黄毒苷 属于 长效 类药物 脂溶性小 的药物，作用强，起效快，作用维持时间短。如地高辛 属于 中效 类药物第五节 正性肌力药强心苷类（ cardiac glycosides）是一类直接作用于心肌的具有正性肌力作用的苷类化合物。 地高辛（ digoxin） 洋地黄毒苷（ digitoxin）毛花苷 C（ lanatoside C） 毒毛花苷 K（ strophanthin K） 临床应用 : 治疗心衰及某些心律失常地高辛（ digoxin)几种常用强心苷体内过程比较药物 吸收率 % 蛋白结合率 % 肝肠循环 % 原形肾排出 % t1/2洋地黄毒苷 90100 97 27 10 57d地高辛 6085 30 6.8 6090 3336h毛花苷丙 2040 5 少 90100 33h毒毛花苷 K 25 5 少 90100 1219h【 药理作用 】1、正性肌力作用（ positive inotropic action）正性肌力作用的特点： 心肌收缩敏捷，舒张期相对延长 加强心肌收缩力的同时，耗氧量并不增加 增加衰竭心脏心输出量对心脏的作用（一）A.加强心肌收缩性，舒张期相对延长 心脏的休息时间 冠脉流量 心肌供血 心输出量 静脉回流 静脉淤血 心输出量 B.降低衰竭心脏耗氧量 决定心肌耗氧量的因素， 主要有： 心室壁张力（与心室容积呈正比） 心肌收缩力 心率 降低衰竭心脏的耗氧量 心衰时 心脏代偿性扩大 心室容积 心肌耗氧量 心衰 用药后 心肌收缩力 心脏体积 心肌耗氧量 C.增加衰竭心脏心输出量 心衰时 心肌收缩力 心输出量 动脉系统缺血 反射性 交感神经兴奋 血管收缩 外周阻力 心输出量 （恶性循环） 用药后 心肌收缩力 心输出量 动脉系统血量 反射性 迷走神