医学资料-儿科常见病毒感染及治疗王纪文

儿科常见病毒感染及治疗山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院儿童医疗中心儿童医疗中心王王 纪纪 文文主要内容一、病毒感染与儿科常见疾病二、几种病毒相关性儿科危重症三、儿科抗病毒药物一、病毒感染与儿科常见疾病一、病毒感染与儿科常见疾病社区获得性肺炎的病原学诊断评估社区获得性肺炎的病原学诊断评估l 年龄是小儿 CAP病原学最好提示l 病毒病原的重要性 是小儿 CAP病原学有别于成人的特点 是 2 3岁以下婴幼儿 CAP最常见病原 病毒病原在 发达国家 重要，与卫生保健水平有关，与 SP、 Hib疫苗普及有关 单纯病毒感染占 CAP病原 14 35 病毒病原重要性随年龄增长而下降 病毒病原前四位：合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒 要警惕新病毒、变异病毒的作用呼吸道感染病毒呼吸道感染病毒n Rhinoviruses鼻病毒n respiratory syncytial virus 呼吸道合胞病毒n parainfluenza viruses副流感病毒n influenza viruses A & B流感病毒n Adenovirus 腺病毒 （ DNA病毒）n Enteroviruses肠道病毒n EB病毒n Coronaviruses冠状病毒n human herpesvirus (HHV)人类疱疹病毒n human parvorirus B19人类细小病毒 B19n herpes simplex virus (HSV)单纯疱疹病毒n varicella-zoster virus(VZV)水痘带状疱疹病毒n human metapneumovirus (hMPV)人偏肺病毒n human avian influenza 禽流感病毒n Human bocavirus (HBoV:2005发现 )人博卡病毒消化道感染病毒消化道感染病毒l轮状病毒 （ rotavirus, RV)(呼肠病毒科 RV属 )l星状 病毒 (astrovirus)、 杯状 病毒科(calicivirus)的诺如病毒 (norovirus)(诺沃克病毒， Norwalk virus)和札如病毒（ sapovirus)l柯萨奇病毒 (coxsackis virus)、埃可病毒 (echo virus)、肠道腺病毒 (enteric adenovirus)l环曲病毒 (torovirus)(冠状病毒科，coronavirus)引起心肌炎的病毒引起心肌炎的病毒l 柯萨奇病毒 B组和 A组l ECHO病毒 11,13,25,31型l 脊髓灰质炎病毒 2型l 流感病毒l 副流感病毒l 腺病毒 3， 5， 7型l 传染性肝炎病毒l 麻疹病毒l 单纯疱疹病毒l 流行性腮腺炎病毒引起病毒性脑炎的病毒引起病毒性脑炎的病毒一、只在人与人之间传播的病毒1.enterovirus2.mumps virus3.measles virus4.rubella virus5.herpes virus： HSV,VZV,CMV,EBV6.pox virus7.parvovirus8.influenza A and B9.adenovirus10.others： RSV,PIV,RV,HBV二、 arbovirus1.epidemic type B encephalitis virus2.tick-borne encephalitis virus三、经哺乳动物传播的病毒1.rabies virus2.淋巴脉络丛脑膜炎病毒 (lymphacytic choriomeningitis virus)引起婴儿肝炎综合征的病毒引起婴儿肝炎综合征的病毒l CMVl 风疹病毒l 单纯疱疹病毒l 肝炎病毒l EBVl 柯萨奇病毒 B组l ECHO病毒l 腺病毒近数十年来发现的新病毒及变异株近数十年来发现的新病毒及变异株l 1、 1973 轮状病毒 引起世界性婴儿腹泻l 2、 1975 微小病毒 慢性溶血性贫血l 3、 1977 Ebola 病毒 Ebola 出血热l 4、 1977 Hantaan病毒 肾型出血热综合症l 5、 1980 HTLV-1 T细胞淋巴瘤 -白血病l 6、 1982 HTLV-II 毛细胞性白血病l 7、 1983 HIV 艾滋病l 8、 1988 HHV-6 玫瑰疹l 9、 1988 HEV 肠道传播的肝炎l 10、 1989 HCV 肝炎l 11、 1991 Guanarito virus 委内瑞拉出血热l 12、 1993 Sin Nombre virus 成人呼吸道症候群l 13、 1993 Hantaan病毒 肺型综合征l 14、 1994 Sabia virus 巴西出血热l 15、 1995 HHV-8 Kaposi 肉瘤l 16、 1997 禽流感病毒 H5N1 香港流感l 17、 1997 Menangle病毒 猪畸胎、人？l 18、 1999 SEN病毒 与肝炎相关l 19、 2001 Meta肺病毒 呼吸道感染l 20、 2003 SARS病毒 非典性肺炎近数十年来发现的新病毒及变异株近数十年来发现的新病毒及变异株流感病毒的流感病毒的 变异变异l 病毒名称 首发时间 首发地点l 西班牙流感或猪型 (H1N1)流感 1918.3 美国堪萨斯洲l 甲 2(H2N2)亚型或亚洲流感 1957.2 中国贵州l 甲 3(H3N2)亚型或香港流感 1968.7 中国香港l 猪型 (H1N1)流感 1976.5 美国新泽西洲l 新甲 1(H1N1)流感或俄罗斯流感 1977.5 中国辽宁l H1N2亚型 1988.12 中国黑龙江l H5N1禽流感 1997.5 中国香港l H9N2禽流感 1998.7 中国广东l H3N2亚型流感 19882002 中国 7/10l H7N7、 H5N1禽流感 2004.2 美国、越南二、几种病毒相关性儿科危重症二、几种病毒相关性儿科危重症CASE 1 l 患儿张 ，男， 9个月，平度市人， 2010.6.21， 10am入院。l 主诉：发热 4天，呕吐 2天，左下肢无力 1天。l 现病史：患儿 4天前接种麻腮疫苗后出现发热，最高达 38.5,精神差，双膝关节处可见暗红色针尖大小皮疹，在家自服 “ 尼美舒利 ” ，体温波动于 37-38 。 2天前出现恶心、非喷射性呕吐， 1天前出现左下肢无力，当地医院治疗效果差，门诊以“ 急性弛缓性麻痹 ” 收入院。患儿发病来精神差，饮食尚可，睡眠欠佳。l 查体：神志清，精神差，呼吸平稳。双膝关节处可见暗红色针尖大小陈旧性皮疹，已结痂。手足口臀处无皮疹。心肺腹检查无异常。左下肢肌力、肌张力降低，膝腱反射减弱，其他神经系统检查未见异常。岁以3流行季节或地区，HFMD脑干脑炎：EV71 HFMD下，发热，肌阵挛、呕吐、嗜睡，可以无白细胞数升高血糖升高肢体瘫痪无昏迷和抽风交感神经兴奋：心动过速、高血压、出冷汗、四肢发凉、面色苍白、意识改变等肺出血、肺水肿、心脏收缩功能障碍心脏收缩功能障碍、低血压、休克、死亡CASE 2l 患儿成 ，男， 4岁 3月 ，济南市人， 2011.5.20入院l 主诉： 发热伴双手抖动、嗜睡、易惊 3天l 现病史：患儿 3天前出现发热，可达 39 ，伴双手抖动，嗜睡，睡眠时易惊，偶有头痛， 呕吐 1次。血 WBC 22.3710 9/L,N 73.44%。门诊以 “ 颅内感染观察 ” 收入院。发病来 精神差 ，食欲不振。l 既往史： 1周前有 HFMD接触史。l 查体：精神差，咽充血，其他未见异常。l 住院经过：复查血 WBC 9.0310 9/L,N 36.62%。血糖正常。体温正常。脑脊液 WBC 52/mm3,小淋巴细胞 92%。CASE 3l 患儿刘 ，男， 2岁 6月 ，肥城市人， 2011.6.15入院l 主诉：走路不稳 3天l 现病史：患儿 8天前出现 发热 ，可达 38 左右，无皮疹，病初 呕吐 1天。 4天前患儿母亲（ 42岁）因心衰死亡，患儿受惊吓。 3天前开始走路不稳， 嗜睡 ，精神差，睡眠时 肢体抖动 ，外院头 CT无异常。门诊以 “ 颅内感染观察 ” 收入院。发病来食欲可，睡眠差。l 个人史：第二胎第二产，语言发育迟缓。l 查体：精神差，咽充血，其他未见异常。l 住院经过：复查血 WBC 9.0310 9/L,N 36.62%。血糖正常。体温正常。脑脊液 WBC 52/mm3,小淋巴细胞 92%。（一）肠道病毒（一）肠道病毒 71型脑干脑炎！型脑干脑炎！某些病例的临床表现某些病例的临床表现l 暴发性起病，高热l 抽搐和昏迷抽搐 : 80%-90%, 惊厥持续状态昏迷 : 早期 , 70%发热 24h内l 转氨酶和乳酸脱氢酶显著升高l 11%高氨血症l 90%CSF常规正常，大多 CSF可检测到病毒l 影像学可见水肿、出血、双侧丘脑损害l 死亡率高达 26.5%， 80.6%小于 4岁。（二）流感病毒性脑病！（二）流感病毒性脑病！（ influenza-associated encephalopathy） ！日本每年有 100多人死于此病。A型流感病毒（ H3N2)常见， B型少见。CASE男， 1岁 ，因 呕吐、腹泻 18 h， 发热 10 h，反复 全身抽搐后昏迷 入院。入院高热 39 6 ，非喷射呕吐 6次，吐咖啡样物 2次 (约 60 mL)，腹泻 10余次，黄色稀黏便。因休克，以中毒型痢疾 (脑型 ?)转内科病房。血： WBC 38.9 X109/L， L 0.17， N 0.798，大便： WBC 4 7/HP， RBC1 3/HP，隐血阳性。凝血试验： PT 12.9s， APTT 不凝血， FIB 0.73g/L。 D一二聚体 2 mg/L，脑脊液正常。次日 口鼻涌出大量暗红色血液 约 200 mL， Hb从 98 g/L下降至 77g/L，血压下降至 50/30 mmHg，以 失血性休克 、脑水肿转入 ICU。头颅 CT(病程第 4天 )：脑水肿、脑梗死改变。诊断：严重全身感染；感染性和出血性休克；中毒性脑病； 多脏器衰竭 (脑、心、呼吸、胃肠 )； HSES?予无创和有创机械通气、输血、扩容、强心、纠酸， 4 h后休克纠正。予人血丙球蛋白400 mg/(kgd) ，用 4 d。地塞米松 0 5 mg/(kgd) ，用 3 d，静脉输入。病程第 11天浅昏迷，两侧肢体不对称性中枢性瘫痪；病程第 14天复查脑脊液和血支原体抗体均阴性；病程第 5周，仍神志不清，对眼前物质无反应，不能发音，四肢肌力高，左侧肢体肌力 2、 3级，右侧 3、 4级，能经口进食，住院 6周好转出院。（三）出血性休克与脑病综合征！（三）出血性休克与脑病综合征！(hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome， HSES)！Levin等 1983年 Lancet轮状病毒埃可病毒、柯萨奇病毒鼻病毒、流感病毒HSESl 迅速稳定循环功能是干预重点，快速纠正休克，积极扩容l 尽早气管插管和正压通气，纠正低氧血症l 抗 DICl 糖皮质激素可减轻炎症反应l 降颅压并不能改善预后l 经积极救治，患儿的休克、出血、肝肾功能损害均可改善，但 NS功能损害常进一步恶化， 60%死亡， 13%有 NS后遗症。其他病毒相关性儿科危重症其他病毒相关性儿科危重症l 全身炎症反应综合征 (SIRS)(脓毒症， sepsis）l 休克l 原发和继发性多脏器功能障碍综合征 (MODS)l 儿科感染相关性脑病综合征l 巨噬细胞活化综合征l 嗜血细胞综合征l 急性呼吸综合征 (SARS)l 肠道感染相关性脑病综合征l 三、儿科抗病毒药物三、儿科抗病毒药物（一）抗病毒药（一）抗病毒药 物物 的研发及分类的研发及分类由于 病毒具有严格的寄生性，利用宿主细胞的代谢系统生存和增殖复制，其核酸整合于细胞内不易清除。因此，寻找和开发高度选择性的抑制病毒而对宿主细胞低毒性的药物是当前开发新抗病毒药物的难题。至今 开发的品种很少，不超过 30种。病毒在生物体内的感染周期病毒在生物体内的感染周期核心（ DNA或 RNA）（蛋白质）壳病毒颗粒 附着期 穿入期 脱壳期复制期 集成期（装配期） 释放期抗病毒作用抗病毒作用1.附着期： 即阻止病毒吸附于宿主细胞，阻止其侵入细胞内。如丙种球蛋白，高效价免疫球蛋白，疫苗等。2.穿入期： 阻止病毒向细胞内穿入或脱壳。金刚烷类药物的作用机制就是通过改变人体细胞膜的电荷，阻止病毒在宿主细胞间的转移，故有预防和治疗作用。3.复制期： 抑制病毒核酸的复制。核苷类化学结构的抗病毒药物在核酸复制过程中竞争性与酶结合，使子代病毒合成中断。也有一些药物可直接抑制病毒蛋白质合成，如病毒唑，利福霉素等，但后者在临床应用少。4.病毒装配期和释放期： 如干扰素增强机体的非特异免疫能力，用于病毒性疾病的预防和治疗。抗病毒药物抗病毒药物抑制病毒复制过程中所需要的酶 抗单磷酸次黄嘌呤 核苷酸脱氢酶（抗 RNA） 病毒唑 抗病毒 DNA多聚酶（抗疱疹病毒） 阿昔洛韦、更昔洛韦 抗 神经氨酸酶（甲乙型流感） 责纳米韦 、奥司他韦、帕拉米韦 核糖核酸还原酶 -M2 （甲型流感） 金刚烷胺、金刚乙胺 唾液酸酶（甲乙型流感） BCX1812 解旋酶（抗疱疹病毒） BAY 57-1293； BILS197 BS 引物酶（抗疱疹病毒） BAY 57-1293； BILS197 BS HIV逆转录酶（抗艾滋病） 拉米夫定 、齐多夫定等 HIV蛋白酶（抗艾滋病） 沙奎那韦、茚地那韦等 增加细胞抗病毒蛋白合成 a2b干扰素抗病毒药抗病毒药 物分类物分类1.核苷类： 碘苷 环胞苷 阿糖腺苷 阿糖胞苷 三氟尿苷 利巴韦林 2.开环核苷类： 阿昔洛韦 伐昔洛韦 泛昔洛