幽门螺杆菌疫苗

幽门螺杆菌疫苗杜薇2017.08.31目录01 背景020304检索方法文献内容总结第 1 部分背景幽门螺杆菌“背景是一种螺旋形、微需氧、对生长条件要求十分苛刻的革兰氏阴性杆菌。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。幽门螺旋杆菌病包括由幽门螺旋杆菌感染引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤等。幽门螺旋杆菌病的不良预后是胃癌【 陈述 】 有效的 幽门螺杆菌疫苗 将是预防感染的最佳措施。证据质量：低。推荐强度：强。共识水平： 100。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 2017第 2 部分检索方法PubMed 中国知网英文、中文各800+Helicobacter pylori vaccine幽门螺杆菌疫苗检索方法检索工具 检索结果关键词第 3 部分文献内容第一篇知识拓展与抗原同时或预先应用，能够增强机体针对抗原的免疫应答能力，或改变免疫反应类型的制剂01 免疫佐剂定义02 使用免疫佐剂的原因可溶性纯化蛋白质疫苗或蛋白质亚单位疫苗的免疫激活作用通常较弱，不足以刺激机体产生足够的抗体，因此通常在疫苗制剂中加入佐剂。与单独应用抗原相比，抗原与佐剂联合应用所需的抗原量较少，机体产生的抗体量较多，并且还可以减轻免疫耐受佐剂的作用机理031、改变抗原物理性状，延缓抗原降解和排除，延长体内存留的时间，从而更有效的刺激免疫系统。2、 刺激单核巨噬细胞增强其对抗原的处理和递呈能力。3、 刺激淋巴细胞增生和分化，从而增强和扩大免疫应答的效应 。4、 改变抗体的产生类型以及产生迟发型变态反应。04 理想佐剂的必备条件1、安全，且无短期及长期的毒副作用。2、佐剂的化学成分和生物学形状清楚，制备批间差异小且易于生产。3、与单独使用抗原相比，佐剂与抗原联用能刺激机体产生较强的免疫反应。4、用较少的免疫剂量即可产生效力。5、保证液体剂型疫苗在较低的浓度下即可刺激机体产生较强的免疫应答。进入体内的佐剂可自行降解且易于从体内清除。6、价格低廉。佐剂的分类 颗粒性佐剂 如氢氧化铝佐剂 非颗粒性佐剂 如细胞因子 本身具有免疫原性 如如百日咳杆菌、抗酸杆菌（结核分枝杆菌）以及革兰阴性杆菌等 本身不具有免疫原性 如氢氧化铝、磷酸钙、矿物油乳剂、表面活性剂等 来源于植物的佐剂， 如皂甙和多糖类提取物等 来源于病原微生物的佐剂， 如单磷脂、霍乱毒素以及 CpG寡聚脱氧核苷酸等05常用佐剂铝盐佐剂是一类含 Al离子的无机盐佐剂，主要有氢氧化铝胶和明矾。氢氧化铝胶，又称为铝胶，由于其生产成本低廉，使用方便，毒性极低。铝盐佐剂是第一个被批准可用于人的佐剂 。1 铝盐佐剂062 油性佐剂弗氏佐剂 ( FA)、 佐剂 -65、白油 Span佐剂弗氏完全佐剂 (FCA)是由低引力和低粘度的矿物油及乳化剂组成的一种贮藏性佐剂。 弗氏不完全佐剂 ( FIA)是在不完全佐剂的基础上加一定量的 分枝杆菌 而成 。3 微生物佐剂 短小棒状杆菌 (CP) 由 CP经加热或甲醛灭活制成 ,为非特异性免疫增强剂 ,对机体毒性低 ,没有明显的副作用。 卡介苗 (BCG) 最常用的微生物佐剂之一原是用来预防结核病的疫苗 ,在预防儿童结核病方面功效显著。 胞壁酰二酞 (MDP)及其衍生物 MDP的成分是 N-乙酰胞壁酸 -L-丙氨酸 -D-异谷氨酰胺 ,有很强的佐剂活性。被认为是最有发展前途的佐剂之一。 细菌脂多糖 (LPS) LPS可起到多克隆 B细胞有丝分裂原的作用 ,也可促进巨噬细胞分泌单核因子。LPS由于具有毒性 ,所以不能直接成为人用疫苗的佐剂 单磷酰脂质 A(MLA) MLA是一种毒性较低的具有佐剂活性的脂多糖衍生物。 霍乱毒素 (CT) 霍乱毒素是由霍乱弧菌分泌的分子量为 84KD的一种不耐热肠毒素 ,增强弱免疫原的免疫原性。4 表面活性剂类佐剂 4-1免疫刺激复合物（ ISCOM） 1 组成 抗原物质与由皂树皮提取的一种糖苷 Quil A及胆固醇按 1： 1： 1 混合后自发形成的一种具有较高免疫活性的脂质小泡。每个小泡直径 40 nm，约含 10 12个分子的蛋白质 2 作用方式 ISCOM 能够与抗原的疏水部分结合，从而将其亲水部位暴露于免疫细胞，将抗原有效地递呈给抗原提呈细胞，由于抗原递呈细胞的内体小泡和胞质溶胶的双重作用，含 ISCOM 的疫苗可以通过 MHC- 和 MHC- 两种途径将抗原递呈给免疫系统，同时激活 CD4+T细胞和 CD8+T细胞 4-2 脂质体 1 结构 ： 类似生物膜，一般由磷脂和胆固醇形成的双分子层包被目标物形成的超微球状制剂。 2 特点： 脂质体注入体内后能自然聚集到某些组织； 脂质体可以通过接触、吸附、吞噬、融合和脂质交换等方式与细胞相互作用； 脂质体可以增加所携带药物对淋巴系统的指向性和靶组织的滞留性，延缓药物释放，提高疗效； 无毒并且还可以降低药物对正常细胞的毒性5 分子佐剂 5-1 细胞因子 化学组成 多属小分子多肽或糖蛋白，是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类生物活性物质。 特点 对 Th细胞的分化起重要作用 ,能增强自然杀伤细胞细胞毒性 T淋巴细胞的功能 ,还有诱导其它细胞因子的产生 ,对机体的免疫应答具有广泛的上调作用。 分类： IL-2 一种重要的 T细胞生长因子 IL-12 由单核细胞和 B细胞产生 ,具有多种生物活性 , 是迄今所知诱导 Th1型免疫应答的最主要的细胞因子。 IL-18 是最近发现的鼠和人的细胞因子 ,可诱导 Th1细胞和 NK细胞高效分泌 IFN-,促进 T细胞增生 ,与 IL-12产生协同作用等。 IL-15 主要由单核 巨噬细胞产生 ,在哺乳动物一个主要的功能为调节 NK细胞的发育与增殖 ,通过 NK细胞产生 IL-15共刺激细胞因子从而调节巨噬细胞和 NK细胞间的相互作用。 IFN- 是一种有效的免疫佐剂 ,它能协同 IL-2诱导 LAK活性、增强抗原呈递5-2 CpG序列 (CpG） CpG序列 一类其序列大部分以非甲基化的胞嘧啶核苷酸和鸟嘌呤核苷酸 (CpG)为基元的寡聚体 ,由于这种特征性序列可激活多种免疫效应细胞 ,故又被称作免疫刺激 DNA序列 作用特点 可激活 T细胞、 B细胞、 NK细胞等免疫活性细胞 , 产生大量的多种细胞因子 , 增强机体的特异性和非特异性免疫效应。 优点 CpG引起的免疫反应以 Th1型为主 ,因此可以很好的激发粘膜免疫反应虽然 CpG-DNA具有安全、有效等优点。6 化学物质左旋咪唑 主要作用于 T淋巴细胞。此外它还有恢复周围效应细胞的功能 ,既是免疫扶正剂又是免疫调节剂不同免疫方法对重组幽门螺杆菌多靶点疫苗的免疫效果研究重组幽门螺杆菌多靶点疫苗工程菌口服重组幽门螺杆菌疫苗 、 期临床研究邹全明 , 毛旭虎 , 郭刚 ,等 . 第二篇题目作者杂志 中华医学会第七次全国消化病学术会议论文汇编 (上册 ). 2007方法时间 2003.08-2004.03受 试 者 6-15岁 健康儿童人数 653人实验设计 随机、双盲、 对 照药 品 重 组 幽 门 螺杆菌疫苗服用方法 0/14/28天各口服一次检测标 本 血、唾液、 粪 便血清检验结果安慰剂 15mg 30mg 45mg血清特异性 IgG的 刚转 率 3.8% 95.6% 97.8% 92.3%抗体几何平均滴度 GMT 0 22.8 25.01 17.18血清特异性 总 Ig抗体 4倍增 长率 2.50% 95.60% 94.40% 87.90%GMT较 前增 长 倍数 0 17.82 17.82 13.88唾液检验结果检测项目 检测时间 安慰剂 15mg 30mg 45mg特异性 slgA抗体 4倍增 长 率 二次免疫后 14天 5.90% 71.60% 77.40% 78.10%三次免疫后 14天 6.90% 90.50% 91.10% 79.80%三次免疫后 60天 9.90% 91.40% 93.60% 81.60%GMT较 前增 长倍数 二次免疫后 14天 7.32 8.37 8.45三次免疫后 14天 8.54 11.25 8.66三次免疫后 60天 9.46 12.23 9.09粪便检验结果检测项目 检测时间 安慰剂 15mg 30mg 45mg特异性 slgA抗体 4倍增 长 率 二次免疫后 14天 1.10% 65.70% 54.80% 67.00%三次免疫后 14天 3.30% 78.40% 86.50% 72.00%三次免疫后 60天 2.20% 81.40% 82.70% 70.00%GMT较 前增 长倍数 二次免疫后 14天 0 3.52 2.92 3.58三次免疫后 14天 0 4.68 4.92 4.38三次免疫后 60天 0 5.85 5.73 4.29结论l该疫苗在所试验三种剂量下对人体均具有良好的安全性，未见明显的毒副反应。试验各组疫苗均能刺激人体产生较高的血清特异性 IgG抗体、血清特异性总 Ig抗体且持续时间较长，在全程免疫后两月仍处于较高的水平。l此疫苗具有良好的安全性和免疫原性， 3次免疫优于 2次免疫Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialZeng M, Mao X H, Li J X, et al.Lancet, 2015，影响因子： 47.831第三篇题目作者杂志实验设计及方法疫苗组 安慰剂组疗 效分析 2199 2204免疫原性分析 432 437安全性分析 2216 2211江苏省 4464名健康儿童 接受 3次口服疫苗 /安慰剂（随机双盲） 随访三年药品信息：疫苗是通过 DNA重组技术开发的。每剂包含 15mg尿素酶 B亚单位和热敏肠毒素 B亚单位组成的融合蛋白接种时间：在第 0、 14和 28天进行了口服疫苗接种接种方法：参与者禁食至少 2小时，并在口服疫苗 2分钟前，喝 80毫升的缓冲溶液，含 2.8克碳酸氢钠和 1.1g的柠檬酸钠。溶解在 30毫升的 25 - 30C蒸馏水采集标本：血样、唾液采集时间：服药前、第三次服药后 1个月、 6个月、 12个月（免疫分析）不良反应监测：我们监测参与者在每次服用后至少有 30分钟的不良反应。在接下来的 3天里，参与者或他们的监护人在日记中记录了包括发烧、头痛、眩晕和一些胃肠疾病在内的反应。记录严重的不良反应。后期随访：我们在 4、 8、 12个月的时间里拜访了参与者，然后在第 3次注射后的几个月 24和 36个月，来评估幽门螺杆菌感染事件的发生。主要疗效终点是接种疫苗后的 12个月内发生幽门螺杆菌感染。继发疗效终点为随访期间幽门螺杆菌感染的发生。免疫原性终点：抗体几何平均滴度 (GMT)，增长率 (四