林中《临床药物代谢动力学》疾病状态下的动力学-第13章

第 13章疾病状态下的临床药物代谢动力学熊建华 温州医科大学药学院临床药学教研室为什么学习生理、病理状态下药动学？特殊人群的药物代谢动力学疾病状态下药物代谢动力学制定合理的给药方案制定合理的给药方案教学要求及目标要求要求 掌握肝肾疾病对临床药物代谢动力学的影响目标目标 解释临床中常见现象、解决常见、简单问题临床常见的肝病第一节 肝脏功能异常时的临床药动学v肝硬化v脂肪肝v酒精性肝炎v肝癌v.哪些因素会引起药物代谢动力学的改变？1.肝清除率的下降2. CYP含量和活性下降3.药物与血浆蛋白结合率降低4.肝血流量减少5.首关效应降低和生物利用度增加v肝清除率是单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的比值一、肝清除率下降肝消除量：肝消除量： LH=QH*CA-QH*CV肝消除比：肝消除比：v药物在肝中的代谢是多种酶介导的药物代谢一、肝清除率下降v肝内在清除率：消除速率与酶部位游离浓度之比一、肝清除率下降肝血流限速药物（ flow-limited drug） 1.肝清除率肝清除率 CLH与与 QH、 fub、 CLint， H有关有关肝代谢活性限速药物（ capacity-limited drug） 特别提示：特别提示：对于肝代谢活性限速药物，当药物与蛋白结合率对于肝代谢活性限速药物，当药物与蛋白结合率 90%，蛋白结合的变化对药物的，蛋白结合的变化对药物的清除率影响很大，此药物称为蛋白结合敏感型药物（清除率影响很大，此药物称为蛋白结合敏感型药物（ protein-binding sentive drug）第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学2. 肝脏摄取药物的百分比为 EH，则从肝脏排除的药物为 1-EH，如果药物仅从肝清除，则 生物利用度 F= 1-EH EH 0.3为低抽取比药物 ：肝脏代谢这类药物的能力低，受 QH影响小，口服后首关效应不明显，生物利用度高。如卡马西平、对乙酰氨基酚、华法林、苯妥英钠、泼尼松龙等EH 0.5为高抽提取药物 ：肝脏代谢这类药物的能力较强，受 QH量影响较大，口服后首关效应明显，生物利用度低。如拉贝洛尔、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、氢化可的松、美托洛尔等。第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学药物的肝清除率主要取决于肝血流量和肝药酶活性。肝病状态时，肝血药物的肝清除率主要取决于肝血流量和肝药酶活性。肝病状态时，肝血流量流量 、肝药酶活性、肝药酶活性 药物肝清除率药物肝清除率 药物易蓄积中毒。药物易蓄积中毒。临床应用：肝硬化病人临床应用：肝硬化病人肝硬化时，肝硬化时，肝细胞破坏肝细胞破坏 CYP的含量和活性的含量和活性 CLintH肝硬化肝硬化 QH CLH C二、 CYP酶含量和活性下降12急性肝病时，酶活性几乎不发生变化，而慢性肝病时 CYP酶的活性则明显降低，从而导致药物肝清除率下降。下降降程度以肝脏病变严重的肝硬化为甚肝硬化时，肝硬化时除酶的含量明显降低，同时其活性也有明显的下降。据报道肝硬化时 CYP酶的总量及 CYP2D6、 CYP2E1、 CYP3A4的活性均明显下降第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学临 床分 类 CYP（ nmol/g）安基比林 药 物代 谢动 力学参数T1/2（ h） CL（ ml/min） AUC（ mgh/ml） Vd(L/kg）正常肝 12.6 6.5 79 355 0.57脂肪肝 7.9 8.1 58 491 0.54酒精肝 4.5 22.3 29 1681 0.47肝硬化 5.9 28.9 15 1965 0.46【 案例分析案例分析 1】第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学v【 案例分析 2】 罗哌卡因是一种新型、长效的局麻药，临床常用于硬膜外麻醉。该药主要经肝代谢，其代谢产物经肾排泄，故人体肝功能状况直接影响其代谢过程。尤其该药在体内代谢符合二室模型。肝功能正常和异常时，药代动力学参数如下。1.不同肝病状态下，药动力学参数有何不同？不同肝病状态下，药动力学参数有何不同？2.如何根据药动力学参数的变化调整给药方案？如何根据药动力学参数的变化调整给药方案？血浆蛋白结合率降低的原因：v蛋白合成功能 血浆蛋白结合率 游离药物浓度 v肝功能异常 脂肪酸、胆红素及尿素等内源性物 药物竞争血浆蛋白结合部位 血浆蛋白结合率 游离药物浓度 三、药物与血浆蛋白结合率降低上述原因导致药物血浆蛋白结合率下降，血浆中游离型药物增多，表观分布容积增大，药物消除减慢，容易在体内蓄积中毒。第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学【 案例分析案例分析 】利多卡因在体内主要与利多卡因在体内主要与 1-酸性糖蛋白结合，下列不同组肝硬化患者研究酸性糖蛋白结合，下列不同组肝硬化患者研究中，中， 1-酸性糖蛋白的含量与利多卡因游离浓度呈负相关，解释其原因。酸性糖蛋白的含量与利多卡因游离浓度呈负相关，解释其原因。正常肝脏血流量1.5L/min 肝脏血流速度的减少对于游离型肝血流限速药物和肝代谢限速药物浓度的影响是不同的肝硬化时：肝外侧支循环形成，门静脉血流的 50-75%不经肝脏进入体循环，导致肝血流速度明显降低四、肝血流速度降低【 案例分析 】肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明显降低，而华法林的肝清除率下降则不明显，试解释其原因 。四、肝血流速度降低门静脉回流受阻，血流量 CLint EH肝侧支循环建立，血液被分流首关效应 生物利用度 五、首关效应降低和生物利用度增加高提取比药物如利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应非常明显，AUC和生物利用度增加显著。甲苯磺丁脲和茶碱几乎无首关效应，其 AUC和生物利用度变化不明显。【 临床案例 】 、 受体阻断药拉贝洛尔易从肝脏清除，慢性肝疾病患者静脉注射后药物代谢动力学参数无明显变化，但口服后给药后，拉贝洛尔的 Cmax和 AUC分别增加 4倍和 2.9倍，生物利用度也增加 33%-63%。五、首关效应降低和生物利用度增加 肝疾病时，需要考虑的因素：p 肝病的种类、肝病的严重程度p 生理、病理因素并存等p 联合用药如酶诱导抑制药、肝损害的药 方案调整：p 依靠经验 ：治疗指数低的药物；肝硬化患者，从小剂量开始，调整剂量或间隔，必要时治疗药物监测p 临床检验值： 提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于 30g/L；凝血酶原时间低于正常值的 80%p 文献参考值 :肝硬化患者六、肝疾患用药时的注意事项肾功能异常v肾血流量v肾滤过率v肾小管分泌v肾重吸收第二节 肾脏功能异常时的临床药物代谢动力学（ 1）药物的吸收减少以及生物利用度改变 尿毒症 胃炎 使消化道管壁水肿 吸收 肾排泄功能 血氨和胃内氨浓度 胃内 pH 弱酸性药物的解离度 生物利用度 肾衰竭 消化道吸收障碍 首关效应 生物利用度 如 受体阻断药（普奈洛尔）、双氢可待因及右丙氧芬，慢性肾衰竭患者单次口服后 AUC和 Cmax明显高于健康受试者一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（ 2）药物血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 肾功能障碍时，药物蛋白结合率视药物性质而定。弱酸性药物与血浆白蛋白结合率 ，而弱碱性药物与血浆 1- 酸性糖蛋白结合率可能不变（如普萘洛尔），也可能降低（如地西泮、吗啡等）。降低的原因： 合成减少； 内源性物质或代谢产物蓄积竞争； 结合部位发生结构或构型改变，亲和力降低 注意：肾移植和排斥反应的影响 肾功能不全，低蛋白血症，蛋白结合率低，游离药物浓度升高，表观分布容积增大，如苯妥英钠、头孢菌素类等。但是很多药物的表观分布容积无明显变化，如地高辛不仅不增高反而降低。一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（ 3）药物的代谢的改变 主要经肝脏代谢消除的药物，肾功能不全时其消除速度发生变化。药物经第 相氧化反应如苯妥英钠、氨基比林。代偿性的肝代谢亢进所致；药物经第 相反应如葡萄糖醛酸或硫酸结合反应后，其消除几乎不受肾功能不全的影响，但在乙酰化代谢后，其消除速度减慢 肾功能不全时，肾脏代谢能力也会降低，如亚胺培南，其在肾脏可被脱氢肽酶水解，当肾功能不全时，酶活性也降低。 对于肝功能正常的肾脏疾病患者，当代谢是药物主要消除途径时，可出现多种情况，较难预测。不同药物的代谢速度有不同影响。一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（ 4）药物的排泄的改变 药物从肾脏排泄或以原型药物排泄；或经过代谢后变成极性高、水溶性强的代谢产物后经肾脏排泄。主要经肾排泄的药物，在肾功能不全时原型药物或其活性代谢产物在体内蓄积，消除变慢，药理作用增强，甚至产生毒性反应 一般来说，经肾脏排泄比例高的药物，肾功不全排泄影响大。如替莫普利和依那普利泄，肾功不全时，血浓度升高显著不同【 案例分析 】不同程度肾功能障碍时，抗高血压药物替莫普利和依那普利的血药浓度变化趋势明显不同。替莫普利变化不明显，而依那普利的血药浓度随着肾功能障碍程度的加剧明显升高。试解释原因。一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（ 4）药物的排泄的改变药肾功不全时，消除半衰期延长的原因： 肾小球滤过减少： 40%，如地高辛； 肾小管分泌减少：存在竞争，如青霉素类； 肾小管重吸收增加：如 pH降低酸性药物吸收增加； 肾血流量减少： 影响肾小球滤过和肾小管分泌功能1）血肌酐清除率（ creatinine clearance， CLcr）男性参考： 85-125ml/min 女性参考： 75-115ml/minA)仅根据血清肌酐值计算： B）根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值Y： year； T： kg； Scr： mg/dl Ucr：尿肌酐浓度；：尿肌酐浓度； Vu：尿量：尿量Scr：血肌酐浓度；：血肌酐浓度； t：集尿时间：集尿时间二、功能不全时给药方案的调整二、功能不全时给药方案的调整2）肾功不全时调整方案A.经验：考虑多种因素（程度、排泄比及治疗指数） 药物从肾排泄比低于 25%，且代谢是灭活反应，或者肾功能为正常人的 70%，也不必调整剂量 根据肾功损害程度酌情减少剂量：p 轻度：剂量