第十章生物制品

第十章 生物制品概述人工自动免疫人工被动免疫常规疫苗新型疫苗疫苗（活疫苗、死疫苗）类毒素自身疫苗亚单位疫苗化学疫苗多肽疫苗基因工程疫苗基因疫苗特异性免疫治疗剂免疫调节剂抗毒素抗病毒血清抗菌血清免疫球蛋白制剂免疫核糖核酸转移因子白细胞介素胸腺素等诊断制品一、生物制品的发展史v史载公元前天花首先流行于亚洲东部，进而以人传人的方式，传向欧洲及非洲等地区。v人们逐渐发现天花的幸存者不再患天花。v16-17世纪，我国人们开始有意识地将 “ 出花 ” 孩子的衣着让健康的孩子穿；或者取痘浆滴入健康儿鼻中；或者取痘痂干粉吹入健儿鼻中，从而开创了 用人痘预防天花 的办法。v牛痘是一种在病牛乳房和脐间发生水疮和脓疮的轻型感染，挤奶人的手指如有伤口就会感染牛痘。v 1776年， 一 个挤奶女工告诉英国科学家 Edward Jenne，因为她患过牛痘，所以不会得天花，引起他的极大兴趣。v他的一个决定性试验是在 1776年 5月 14日从一个挤奶女工感染的痘疤中，取出苞浆，给一名 8岁的男孩接种 2个月后证明，该男孩对天花确实具有免疫力，因此疫苗接种是种行之有效的免疫方法。v另一个 对生物制品有重大贡献的是 Pasteur他的成就是多方面的，涉及到细菌和病毒等方面。v他在 1879年夏天休假时，把鸡霍乱菌培养物放在室温里。待休假 2周后，想复活这些培养物，给鸡注射，结果鸡不感染。后来他用新的鸡霍乱培养物再注射这些鸡，结果发现注射过旧培养物的鸡皆幸存。而没有注射过旧培养物的鸡则全死亡。由此，他得到 减毒的活菌苗。v后来，他又用此原理制成了炭疽菌苗、狂犬病毒疫苗等。这些成就说明某些致病微生物可通过 人工方法使其毒力减强成消失，但其抗原性不变 ，从而为减毒活疫苗的研究奠定了基础。v 然而，有些微生物不易减毒，有的毒力即使能消失，往往伴随其免疫原性也随之消失，再加上还存在着毒力返祖的问题，于是有学者开展了 死菌苗 的研究。v1886年 Salmon Smith发现加热杀死的强毒猪霍乱杆菌仍具有很好的免疫原性，随后鼠疫、霍乱、伤寒、百日咳等死菌疫苗相继问世。v到 19世纪末，已经能够在分离到新的病原菌后不久就研制出相应的死疫苗并用于临床预防感染。 联 合 免 疫v将多种疫苗联合使用，可以采用多种具有免疫原性的抗原联合制成多联或多价，既能简化免疫程序，又能节约人力、物力，减少接种次数和反应。细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素之间都可以进行联合：流感疫苗与卡介苗同时免疫 ;麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗同时使用v联合免疫的原则为 不发生免疫干扰 ，不加重反应或降低制剂的免疫效果。v疫苗联合免疫的主要问题是有时存在免疫干扰-当混合抗原 比例适当 时它们之间可以相互增强，即产生 佐剂作用 ；而当抗原配比不恰当时，可能发生免疫干扰， 强者抑制弱者 。-机体已有的免疫力可对新抗原免疫应答产生干扰。突发事件v1011年 3月 9日，日本政府暂停使用辉瑞 7价肺炎球菌疫苗“ Prevenar”(“ 沛儿 ” )和赛诺菲安万特 B型流感嗜血杆菌疫苗 “ ActHIB”(“ 安尔宝 ” )两种儿童疫苗，有 4名婴幼儿在接种疫苗后 1-3天死亡。v“ 沛儿 ” 是目前国内唯一针对 2岁以下婴幼儿接种，用于预防儿童常见的肺炎球菌疾病 (包括肺炎、脑膜炎等 )的疫苗。v“ 沛儿 ” 是二类疫苗，要自费，每支 860元。 “ 沛儿 ” 的全面免疫程序，需要注射 4支。vB型流感嗜血杆菌疫苗 “ ActHIB” 在我国称为 “ 安尔宝 ” ，每针售价百余元，适用于婴幼儿预防脑膜炎和肺炎，但这种进口疫苗已逐渐被价格更便宜的国产疫苗取代。v沛儿 ” 和 “ 安尔宝 ” 两种疫苗均是日本国内纳入儿童强制免疫规划的免费疫苗，使用相当广泛。此次日本政府采取的是防范性措施，尚没有证据表明死亡和疫苗有关。1、常规疫苗1）疫苗（ 1）活疫苗：减毒活疫苗（卡介苗、伤寒活疫苗等）（ 2）死疫苗（百日咳、霍乱等）2）类毒素破伤风类毒素、白喉类毒素3）自身疫苗由病人自身病灶中分离出的病原体制成的死疫苗。人工自动免疫生物制品二、生物制品的分类类毒素（ toxoid） 和抗毒素（ antitoxin） ：利用外毒素对热和某些化学物质敏感的特点， 用0.3-0.4%甲醛 处理，使其毒性完全丧失，但仍保持 抗原性 ，这种经处理的外毒素为类毒素 ， 常用来预防注射。也可用类毒素注射动物（如马），以制备外毒素的抗体，称为 抗毒素 ， 作治疗用。v ToxinchemicalmodificationToxoidantigenic determinantstoxin moiety致病性细菌所产生的特异性毒性物质 细菌毒素，经甲醛处理及加温处理以除去毒性而保留免疫原性，称为 类毒素 死疫苗和活疫苗的比较死疫苗死疫苗 活活 疫苗疫苗接种途径接种途径 多多 采取皮下注射采取皮下注射 多多 为为 模模 拟拟 自然感染途径、自然感染途径、少数少数 经经 皮下注射皮下注射接种接种 剂剂 量量 较较 大大 较较 小小接种次数接种次数 二次或二次或 多次多次 一般一般 只需一次只需一次免疫效果免疫效果 较较 差差 可靠可靠免疫力免疫力 维维 持持 时间时间 数数 月月 1年年 长长 达达 35年以上年以上疫苗保存疫苗保存 易于保存易于保存 不易保存不易保存不良反不良反 应应 较较 大大 较较 小小制品制品 类类 型型 可可 多种疫苗混合使用多种疫苗混合使用 一般一般 单单 独使用独使用2、新型疫苗1）亚单位疫苗一类保留病原体中有效免疫原成分，而除去无效成分和有毒成分的化学纯疫苗。2）化学疫苗用化学方法提取病原体中有效免疫原成分体制成的化学纯疫苗，比亚单位疫苗更为简单。 肺炎链球菌荚膜多糖3）多肽疫苗人工合成的高免疫原性多肽片段制成的疫苗。 乙型肝炎表面抗原的各种合成肽段4）基因工程疫苗利用重组 DNA技术克隆并表达保护性抗原基因，利用表达的抗原产物，或重组体本身制成的疫苗。 基因工程亚基疫苗将基因工程表达的蛋白抗原纯化后制成的疫苗，安全性高，但免疫效果一般较差。病原菌插入表达载体 转化（原核、真核细胞）表达编码抗原 重组抗原提取与纯化目的抗原基因的选择与分离 基因缺失活疫苗使用通过分子生物学技术去除与毒力有关基因获得的缺失突变毒株制成的疫苗选择毒性靶基因定向缺失靶基因的某一片段基因缺失毒株培养增殖收获病毒及后处理病原菌指利用微生物载体，将保护性抗原基因重组到微生物中，使用这种能表达保护性抗原基因的重组微生物制成的疫苗（多为活疫苗 ）目的抗原基因的选择与分离插入疫苗载体系统（细菌、病毒）重组载体体外培养扩增收获培养物及后处理 载体疫苗 （ vector vaccine）v核酸疫苗具体的说，是指含有编码 抗原基因的真核表达质粒 DNA经直接接种体内后，可被细胞摄取、并转录、翻译、表达出相应的抗原，然后通过不同的途径刺激机体产生针对此种抗原的免疫应答。5） DNA疫苗核酸疫苗所采用的抗原基因及其研究进展1.特异性免疫治疗剂1）抗毒素利用类病毒注射动物，产生特异性抗体，经采血、分离、纯化后制成的产品。抗毒素血清主要用于治疗和紧急预防外毒素所致的疾病。常用的有白喉抗毒素，破伤风抗毒素等。但由于 马血清是异种蛋白，使用过程中有可能发生血清病或血清过敏性体克 。人工被动免疫类生物制品2) 抗菌免疫血清 ： 是用细菌免疫动物制成的免疫血清，主要用于该菌引起病症的防治 。3) 抗病毒免疫血清：抗病毒免疫血清： 是由病毒免疫产生的血清，现有抗麻疹是由病毒免疫产生的血清，现有抗麻疹免疫血清、抗狂犬病免疫血清、抗乙型脑炎免疫血清等。主要免疫血清、抗狂犬病免疫血清、抗乙型脑炎免疫血清等。主要用于病毒性疾病的紧急预防和治疗。用于病毒性疾病的紧急预防和治疗。4_)抗淋巴细胞丙种球蛋白抗淋巴细胞丙种球蛋白 ： 是用是用 T淋巴细胞免疫动物制成的免淋巴细胞免疫动物制成的免疫血清，可抑制疫血清，可抑制 T细胞的作用。细胞的作用。主要用于治疗某些自身免疫性疾病或器官移植时治疗主要用于治疗某些自身免疫性疾病或器官移植时治疗排斥反应。排斥反应。McAb是由一克隆 B细胞 -骨髓瘤杂交瘤细胞产生的抗单一表位的，类与型均一的高度特异性抗体。由于其性质纯、效价高、特异性强，主要用于 检测各种抗原分子和微量物质。或连结抗肿瘤药物、放射性核素用于肿瘤的定位治疗和诊断。但目前所用 McAb多为鼠源性的，用于人体后，机体会产生抗鼠源 McAb的抗体，减弱其疗效。5) 单克隆抗体6) 基因工程抗体 genetic engineering antibody是利用 DNA重组技术或蛋白质工程技术，在 基因水平上对 Ig进行重组或修饰后，导入受体细胞表达产生的抗体 。这类型抗体具有更佳的生物学活性，且去除了鼠源性等不良因素。基因工程抗体主要包括嵌合抗体、人源化抗体、完全人源抗体、单链抗体、双价抗体、双特异性抗体。2.非特异性免疫治疗剂 -免疫调节剂1）白细胞介素 2）胸腺素 3）干扰素4) 胎盘（丙种）球蛋白 ： 胎盘球蛋白是从健康妇女胎盘中提取的