第五章 镇静催眠、抗癫痫药和精神障碍治疗药

第五章第五章 镇静催眠、镇静催眠、抗癫痫药和精神障碍治疗药抗癫痫药和精神障碍治疗药Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药(Sedative-hypnotics)v 镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。平静地进入睡眠状态。镇静催眠药分类镇静催眠药分类v 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物v 巴比妥类药物巴比妥类药物v 其它类药物其它类药物一、苯二氮卓类药物一、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines)v 苯二氮卓类药物镇静催苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。惊厥等活性。（一）苯二氮卓类药物的发展（一）苯二氮卓类药物的发展(The Development of Benzodiazepines ）（二）苯二氮卓类药物的作用机理（二）苯二氮卓类药物的作用机理(Action Mechanism of Benzodiazepines ）v 氨基丁酸（氨基丁酸（ GABA）是中枢神经的抑制性递质，）是中枢神经的抑制性递质，它至少作用于两种不同类型的它至少作用于两种不同类型的 GABA 。v GABA受体与受体与 Cl 通道相偶联，当通道相偶联，当 GABA受体激动时，受体激动时，Cl 通道开放的数目增多，通道开放的数目增多， Cl 进入细胞内数量增加进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。制作用。v 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则 GABA更更易打开易打开 Cl 通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。和中枢性肌松等作用。 （三）苯二氮卓类药物的构效关系（三）苯二氮卓类药物的构效关系 v 母核为母核为 1,3-二氢二氢 -5-苯基苯基 -2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓 -2-酮。酮。v A环为苯环，其环为苯环，其 7位引入吸电子基能增强活性，位引入吸电子基能增强活性， NO2CF3 BrCl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下降。降。v B环为七元亚胺内酰胺结构，是产生药理作用的基本环为七元亚胺内酰胺结构，是产生药理作用的基本结构；结构； 1位的取代基不是活性必需的；位的取代基不是活性必需的； 2位一般是羰基；位一般是羰基；3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。v C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。 苯基的苯基的 2 引引入吸电子基入吸电子基 (ClFBrNO2CF3H) ，活性增强。，活性增强。v 在在 1,2或或 4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性增强。增强。（四）苯二氮卓类的立体化学（四）苯二氮卓类的立体化学稳 定 ,活性强（六）苯二氮卓类药物的体内代谢（六）苯二氮卓类药物的体内代谢(Metabolism of Benzodiazepines ）v 苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。v 体内代谢包括体内代谢包括 1位位 N-去甲基、去甲基、 C3位上羟基化、苯环位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、酚羟基化、氮氧化合物还原、 1， 2位开环。位开环。Metabolism of Diazapam地西泮地西泮 (Diazapam)v 7-氯氯 -1,3-二氢二氢 -1-甲基甲基 -5-苯基苯基 -2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓 -2-酮酮，又名安定。，又名安定。v 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onev 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导。，静注可用于全麻的诱导。地西泮的合成地西泮的合成III地西泮中杂质地西泮中杂质 (去甲西泮去甲西泮 )的鉴定的鉴定红色红色去甲西泮去甲西泮地西泮的稳定性地西泮的稳定性v 地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生1， 2位和位和 4， 5位的水解。位的水解。v 口服地西泮后，在胃酸作用下在口服地西泮后，在胃酸作用下在 4,5位发生可逆性水解反位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道，因应。当开环化合物进入肠道，因 pH升高，又闭环成原药升高，又闭环成原药。硝西泮和氯硝西泮的水解硝西泮和氯硝西泮的水解v 当当 7位和位和 1、 2位有强位有强吸电子基团存在时，吸电子基团存在时，水解反应几乎都在水解反应几乎都在 4， 5位进行。硝西泮位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较强和氯硝西泮活性较强可能与此有关。可能与此有关。三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性v 三氮唑和咪唑类二氮卓类三氮唑和咪唑类二氮卓类 1， 2位并合杂环，水解位并合杂环，水解稳定性增加，活性较强可能与此有关。稳定性增加，活性较强可能与此有关。前体药物前体药物 Ro 7355邻甘氨酰氨基二苯甲酮邻甘氨酰氨基二苯甲酮肽 酶前 药 Ro 7355水溶性水溶性艾司唑仑艾司唑仑v 6-苯基苯基 -8-氯氯 -4H-1,2,4-三氮唑三氮唑 4,3-1,4-苯并二氮苯并二氮卓，又名舒乐安定。卓，又名舒乐安定。v 本品镇静催眠作用比硝西泮强本品镇静催眠作用比硝西泮强 2.4 4倍，用量小，倍，用量小，毒副作用小。毒副作用小。v 适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。和术前镇静等。艾司唑仑的稳定性艾司唑仑的稳定性v 艾司唑仑在艾司唑仑在 1， 2位并合三唑环，使位并合三唑环，使 1,2位水解稳定性位水解稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性，也增强了药物与受体的亲和力。，也增强了药物与受体的亲和力。v 酸性条件下，室温可发生酸性条件下，室温可发生 4， 5位的可逆性水解。位的可逆性水解。（七）新型苯二氮卓受体激动剂（七）新型苯二氮卓受体激动剂v 苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合 没有选择性没有选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性催眠药正逐步从非选择性 向高效、高选择性、低向高效、高选择性、低毒副作用的方向发展毒副作用的方向发展 。v 新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗效好，副作用小。效好，副作用小。唑吡坦唑吡坦 (zolpidem)v 唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自 20世纪世纪 90年代年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型性作用于苯二氮卓受体亚型 BZR1(1受体受体 )，而对，而对BZR2(2受体受体 )亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性。亚型无亲和力，因而具有高度选择性。佐匹克隆佐匹克隆 (zopiclone)v 佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动 GABAA受受体，增强体，增强 GABA抑制作用。抑制作用。二、巴比妥类药物（二、巴比妥类药物（ Barbiturates）（一）巴比妥类药物的结构和分类（一）巴比妥类药物的结构和分类（ Structure and Class of Barbiturates)v 由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺（由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型）互变异构，形成烯醇型 呈酸性呈酸性 （pKa=4.12），故称巴比妥酸。），故称巴比妥酸。巴比妥类药物巴比妥类药物v 巴比妥酸本身无治疗作用巴比妥酸本身无治疗作用，当，当 5位上的两个氢原子位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性被烃基取代时才出现活性。v 不同的取代基，起效快慢不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。和作用时间不同。巴比妥类药物分类巴比妥类药物分类名称名称 R1 R2 R3 X pKa 作用作用时间时间用途用途苯巴比妥苯巴比妥 -C2H5 -C6H5 H O 7.4 长长 镇镇 静、催眠、抗静、催眠、抗 癫痫癫痫异戊巴比妥异戊巴比妥 -C2H5 -(CH2)CH(CH3)2 H O 7.9 中中 镇镇 静、催眠、麻醉前静、催眠、麻醉前 给药给药环环 己巴比妥己巴比妥 -C2H5 H O 7.5 中中 镇镇 静、催眠静、催眠司可巴比妥司可巴比妥 -CH2-CH=CH2 CH(CH3)(CH2)2CH3 H O 7.9 短短 催眠、麻醉前催眠、麻醉前 给药给药戊巴比妥戊巴比妥 -C2H5 CH(CH3)(CH2)2CH3 H O 8.0 短短 催眠、麻醉前催眠、麻醉前 给药给药海海 琐琐 比妥比妥 -CH3 CH3 O 8.4 超短超短 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉 药药硫硫 喷喷 妥妥 钠钠 -C2H5 CH(CH3)(CH2)2CH3 H S 7.6 超短超短 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉 药药巴比妥类药物副作用巴比妥类药物副作用v 巴比妥类药物有巴比妥类药物有 很强的中枢神经抑制作用并可延伸很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢至呼吸中枢 ，且易产生耐受性和习惯性，并且服药，且易产生耐受性和习惯性，并且服药后次日有头晕和疲倦等副作用。后次日有头晕和疲倦等副作用。（二）（二） 巴比妥类的构效关系与体内代谢巴比妥类的构效关系与体内代谢（ Structure-Activity Relationships and Metabolish of Barbiturates)v 巴比妥类药物属于巴比妥类药物属于 非特异性结构类型药物非特异性结构类型药物 ，其作用，其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质，与药物的，与药物的 酸性解离常数酸性解离常数 、 油水分配系数油水分配系数 和和 代谢失代谢失活过程活过程 有关。有关。1. 酸性解离常数对药效的影响酸性解离常数对药效的影响v 巴比妥类药物以分子形式透过生物膜巴比妥类药物以分子形式透过生物膜 ，因而要求解离度小。，因而要求解离度小。v 巴比妥酸和巴比妥酸和 5位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理 pH7.4条件下，几乎全部电离，故口服时不易被吸收，吸收后也不条件下，几乎全部电离，故口服时不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏