第15章 药品质量标准制定

第十五章 药品质量标准的制订第一节 概 述一、制订药品质量标准的目的和意义 安全性和有效性评价 : 药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。 法定标准 ： 药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政部门共同遵循的法定依据。 二、药品质量标准的分类（一） 国家药品标准 ： 国务院药品监督管理部门（ SFDA） 颁布的中华人民共和国药典和药品标准。（二） 临床研究用药质量标准 ：对于 在研新药 ，由研制单位制订并经国家药品监督管理部门批准的 临时性 质量标准， 仅在 临床试验期内由研制单位和临床试验单位使用。（三） 暂行或试行标准 ： 暂行药品标准 ： 新药经临床试验后报试生产时的标准 试行标准 ： 暂行标准执行两年后，如果药品质量稳定，将转为正式生产，此时执行的药品标准。 国家药品标准 ： 试行标准执行两年后，若药品质量稳定，试行标准经 SFDA批准，将转为国家标准。（四） 企业标准 ：企业内部的质量标准，一般有两种： 1）因检验方法尚不够成熟，但能达到某种程度的质量控制； 2）高于法定标准的要求。三、药品质量标准制订的基础（一） 文献资料的查阅及整理（二） 有关研究资料的了解 四、药品质量标准制订与起草说明的原则（一）药品质量标准制订的原则1、 安全有效 ： 药品质量的优劣，主要表现在安全性和有效性两方面，除了对活性成分含量控制外，更应严格控制高毒性的杂质。 2、 先进性 ： 质量控制所采用的方法与技术，在我国国情允许的情况下，应尽可能采用较先进的方法与技术。 3、 针对性 ： 充分考虑生产、流通、使用过程对药品质量的影响因素，有针对性地规定检查项目。充分考虑使用要求，对不同剂型规定不同的检测项目和检测限。一般要求的严格程度为，注射和麻醉药严于内服药，而内服药又严于外用药。 4、 规范性 ： 按照 SFDA基本原则、基本要求和一般格式。5、 标准的发展、完善和提高 ： 随着科学的发展和使用过程中不断发现的问题，药品质量标准应不断发展、完善和提高。 （二）起草说明的原则1、原料药质量标准的起草说明v 概 述 ： 临床用途、生产历史与状况、科研情况、国外药典收载情况等内容。v 生产工艺 ： 工艺与路线、精制方法、可能引入的杂质、国内其它不同的生产工艺等内容。v 标准制订的意见或理由 ： 对标准中的各项内容依次说明（原理、注意事项、方法学研究、结果分析与讨论等）v 比较与评价 ：与国外药典和原标准进行比较，并评价其水平。v 列出起草单位和复核单位对标准的意见v 列出主要的参考文献2、新增制剂标准的起草说明v 处 方 ：列出本处方，并与国内不同处方比较与说明。v 制 法 ：说明简要制备方法v 标准制订的意见与理由 ： 除了与原料药相同外，还要说明稳定性与有效期。3上版药典已收载品种的修订说明v 对附录方法的修改与对个别药物检验项目的修改或增加检验项目，将按不同要求分别进行说明。4其 他：对上述不能包括的相关内容与研究状况进行说明。如不成熟的或失败的方法的研究过程与结果讨论。五、药品质量标准制订工作的长期性第二节 药品质量标准的主要内容一、名 称1 药品名称应科学、明确、简短2避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学、病理学的药品名称；3外文名应尽量采用 WHO编制的国际非专利名（ INN） ；4中文名尽量与外文名相对应5化学名命名原则： 中国化学会编制的化学命名原则，并参考国际理论与应用化学会（ IUPAC） 的有机化学命名原则Namenclature of Organic Chemistry 命名。6无机化学药品： 一般用化学名，若化学名不常用，则用俗名。7有机化学药品： 用较简短的化学名或已习用的通俗名，较长的化学名可按音译、意译或音意译结合等方式将其简化。8天然药物提取物： 按其植物来源、属性等命名。9盐类药品：酸名在前，盐基在后。10酯类药品： 直接命名为 酯。11季胺类药品： 将氯、溴等卤素置于 “铵 ”字之前。12放射性药品名称：在药品名称的核素后标注核素符号与质量数。13 对于沿用已久的药名，一般不得轻易变动；如必须变动，应将原用名作为副名过渡，以免混乱；14药品可有专用的商品名，但不能用作药品的通用名。 15药名中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。二、性 状n Ch.P在 “性状 ”项下包括：外观、臭味、理化常数（一）外观与臭味 外观：色泽与外表。如：颜色、状态、晶型 臭味：仅记载药品特有的臭味。（二）理化常数 测定对象：以临床用药品为测定对象，确定药品的理化常数。 测定方法：以中国或外国药典的 “凡例 ”或 “附录 ”中规定的方法进行测定。 主要的理化常数：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、相对密度、馏程、凝点、折光率、粘度、酸值等等。三、鉴 别1常用鉴别方法 化学法与物理化学法：在鉴别中广泛使用。 生物检定法：由于其特殊性和局限性，在鉴别中的应用相对较少。2、鉴别的基本原则v 方法要有专属性、灵敏性，且便于推广；v 化学法与仪器相结合，一般选用 24种方法鉴别。v 尽可能采用药典中收载的方法。 n 示例一：烟酸的鉴别（ 1）取本品约 4mg， 加 2， 4-二硝基氯苯 8mg， 研匀，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放冷，加乙醇制 KOH试液3ml， 即显紫红色。（ 2）取本品约 50mg， 加水 20ml溶解后，滴加 0.4%NaOH溶液至遇石蕊试纸显中性反应，加硫酸铜试液 3ml， 即缓缓析出淡蓝色沉淀。（ 3）取本品，加水制成每 1ml中含 20g的溶液，照分光光度法测定，在 262nm的波长处有最大吸收，在 237nm的波长处有最小吸收；吸收度 237nm与吸收度 262nm的比值应为 0.35-0.39。 n 示例二：琥乙红霉素的鉴别（ 1）取本品约 5mg， 加盐酸羟胺饱和甲醇溶液与 NaOH的饱和甲醇溶液各 3-5滴，在水浴上加热发生气泡，放冷，加 HCl溶液（4.5 100）使成酸性，加 FeCl30.5ml， 溶液显紫红色。（ 2）取本品与琥乙红霉素标准品分别加丙酮制成每 4mg /ml的溶液，吸取上述两种溶液各 10l， 分别点于同一薄层板上，供试品所显的主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同。（ 3）本品的红外光吸收图谱与琥乙红霉素标准品的图谱一致。如发现在 1260cm-1处的吸收峰与标准品的图谱不一致，可取本品适量，溶于无水乙醇，在水浴上蒸干，置 P2O5干燥器中减压干燥后，测定。四、检 查 检查的内容：有效性、均一性、纯度要求、安全性。1） 有效性 ：在动物试验的基础上，以临床疗效评价药物有效性。2） 均匀性 ：对制剂的含量、装量、溶出度、释放度、生物利用度等的均匀性进行检查。3） 安全性 ： 热原检查、毒性检查、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查等。4） 纯度要求 ：杂质检查与主药含量测定。 杂质检查的内容：一般杂质的检查、特殊杂质的检查。五、含量测定：（一） 药品含量测定常用的法定方法 (下表）（二）选择含量测定法的基本原则1 原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法；2制剂的含量测定应首选色谱法、其次是 UV法；3对于酶、抗生素和放射性药品首选方法分别为酶分析、 HPLC法与微生物检定法、放射性药品检定法；4在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法（如三点校正法）；5对于新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。6、对于疫苗、血液制品等，若没有确定的分析方法，可按照中国生物制品规程进行检定。（三）含量测定中分析方法的验证v 目 的 ：评价分析方法，以获得可靠的含量测定结果。v 方 法 ：对分析方法进行认证，使其标准在国家标准所使用的范围内具有可比性。v 认证的内容 ：实验室与仪器等硬件、分析方法 1对实验室等内容的要求 实验室：符合 GLP（ 药品非临床研究质量管理规定） 仪器：按法定标准校准 试剂：应符合相应药品研究的有关规定 操作者：应有良好的专业素质2分析方法的验证（ 1） 对容量分析法验证的考察n 精密度：用原料药精制品验证，在 5次平行实验（ n=5)中的相对标准差不大于 0.2%。n 准确度：用原料药精制品或对照品验证，回收率一般在 99.7100.3%(n=5)。（ 2） 对 UV法验证的考察v 精密度 : RSD一般不大于 1%（ n=3-5)v 准确度 : 对于制剂，回收率一般在 98 102%v 线性关系：用精制品或对照品验证，吸收度在 0.2 0.7，浓度点为 5，相差系数达到 0.9999，其截距近于零。v 灵敏度：以最低检测浓度表示（ 3）对 HPLC法验证的考察n 精密度： RSD 2%（ n=3-5)n 准确度： 对于制剂， 回收率一般在 98 102%n 线性范围： 用精制品或对照品验证，吸收度在 0.2 0.7，浓度点为 5 7，相差系数达到 0.999，其截距近于零。n 专属性： 辅料与杂质或其它药物组分，对主峰应无干扰。n 灵敏度： 以 S/N=3时的检测限或最小检出量表示。 （四）含量限度的确定n 原 则：药品的含量限度应根据具体情况而定。标准太高，生产上难以达到，标准太低，药品质量无法保证。n 含量限度确定的基础：1根据不同的剂型；2根据生产的实际水平；3根据主药的含量多少：六、贮 藏 贮藏条件：温度、湿度、光照、空气、有效期等等。 研究方法：稳定性试验（一） 药品稳定性试验的分类及目的 分类：影响因素试验、加速试验、长期试验。1影响因素试验： 在申报临床试验前，对于原料药或 除去包装 的制剂，在平摊的情况下，暴露空气中，经强光照射及高温、高湿环境下，研究药品 固有 性质，考查贮藏条件。2加速试验： 在申报临床试验前，对于原料药或制剂在 上市药品包装 的情况下，经高温、高湿环境中贮藏，考查各指标的变化。 在 尚未取得室温下 的稳定性试验数据的 之前 ，为临床或试生产提供质量标准。若 6个月均稳定，即可申报临床。3长期试验： 在取得原料药和制得制剂开始，至少将 3个批号的样品按上市药品包装或模拟包装贮藏在一般药品庫中，按一定时期取样考查其各项指标的变化，以确定有效期。一般以 3年期为限，但 3年以后，仍然需 1年测定 1次，从而长期考查其稳定性。（二）药品稳定性试验的条件与要求1影响因素试验：A高温试验；B高湿度试验 ；C强光照射试验 2加速试验；3 长期试验第三节 西药药品质量标准及其起草说明示例一、马来酸替加色罗的质量标准（草案）n （一）原料药本品为 N-正戊基 N-（ 5-甲氧基吲哚） -亚甲基胺基 胍，按无水物计算，含 C20H15N3O6不得少于 98.5%。 性状 本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味。v 本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮、无水乙醇等有机溶剂中微溶，在水、稀盐酸、氢氧化钠试液和二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中不溶。v 熔点：本品的熔点为 189-191 。 鉴别 v （ 1）本品甲醇溶解后，加水混匀，加入 KMnO4溶液1滴，稍振摇，即可见溶液呈黄棕色。v （ 2）取本品约 2mg置试管中，加甲醇 2ml溶解，后加水，混匀，加入硫酸铜铵试液 2滴，振摇，即可加到样品溶液由蓝色边为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可加大量土黄色絮状沉淀。v （ 3）本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 检查 溶液的澄清度与颜色 取比旋度项下的溶液检查，应澄清无色。v 氯化物：标准对照法；v 干燥失重 ；v 炽灼残渣 ；v 重金属 ；v 砷盐。v 有关物质： HPLC法；色谱系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈 -1%十二烷基硫酸钠（含 0.95%冰醋酸）缓冲液（ 56： 44）为流动相；检测波长为314nm。 理论塔板数按马来酸替加罗峰计算应不低于 5000，主成分峰与杂质峰的分离度应 1.5。供试品溶液色谱图上各项杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积。 含量测定 取本品约 0.2g， 精密称定，加二甲亚砜7ml， 振摇使溶解，加冰醋酸 21ml， 照电位滴定法（中国药典 2000版二部附录 A）， 用高氯酸滴定液（ 0.1mol/L） 滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每 1ml高氯酸滴定液（ 0.1mol/L） 相当于41.75mg的 C16H23N5OC4H4O4。v 类别 胃肠道用药v 贮藏 密封保存v 制剂 马来酸替加罗片(二 )、片剂马来酸替加罗