第二章 生物技术与生物制品学的新进展 生物制品学 教学课件

第二章 生物技术与生物制品学的新进展（ New Development of Biotechnology and Biopreparatics) 近 10年是世界生物技术迅速发展的时期，无论是基础研究方面，还是应用开发方面，都取得了令人瞩目的成就。特别是医药生物技术的发展对人类的生命健康、疾病治疗产生了巨大的影响。生物技术已进入产业化、商品化，成为高科技的新兴产业之一。目前已取得了可喜进展，其总的特点为： 第一节 世界总的特点(Specialty around the world )一、基础研究不断深入 (deep into basic research )l 在基础研究方面 (basic research ）： 新基因的克隆 (new gene clone)和基因表达调控(regulation and control of gene expression)的研究 全面展开 ； 2. 以 DNA、 RNA和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。也就是说，生物学的中心法则 (central dogma)所体现的遗传信息的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基因表达的各种研究结果 又丰富和发展了中心法则。 l 3. DNA转化 (tranformation)和测序 (sequencing)也得到应用 ，开创了生物科学的一个新时代，使生物各学科都进入了分子生物学时代。l 4.利用 生物技术能有效地研制 出对付各种 “不治之症 ”的 新药 (new drugs)，因而它正吸引和激励着越来越多的科学家进行医药生物技术的基础和应用研究。 5 人类基因组的研究目标，就是要定位所有的基因和测定它们的核苷酸序列。已知人类基因组大约有 3万个基因， 3109个 bp， 完成这项研究是一项空前浩大的工程，它的实施对人类了解自身和医学发展有划时代的意义。目前 人类基因组研究计划 (HGP)早已提前 5年顺利完成 ，自动化和计算机技术的应用，使得可以在一周内分析 3万个 cDNA克隆。二、新产品不断出现 (emergence of New products )l 1. 生物技术 药物的 品种 (variety)不断增多 ，包括基 因工程 疫苗、细胞因子等。自 20世纪 80年代以来，新药物便达 200多种，大都是重组蛋白质药物和重组 DNA药物。l 2. 研制了 新一代生物技术药物与生物制品 ，并 更新了应用方法 (application methods)。l 3. 生物技术药物和生物制品的 生产方法取得 了进展 ；将以前利用重组 DNA的微生物生产 改为利用动、植物生产蛋白类药物。l 4. 利用基因工程技术构建新型 多价活疫苗(multivalent active vaccine)， 是生物技术的又一个新进展。 中文名称 商品名称 英文名或缩写 开发生产公司 胰岛素 Humulin insulin LillyNovolin Novo Nordisk 人生长激素 Protropin rhuHGH Genentech Humatrope Lilly NutropinAQ Genentech 干扰素 Intron A rhuIFN2b Schering Referon A rhuIFN2a Roche Avonix rhuIFN Biogen 表 2-1 美国已批准上市的基因工程药物（ 1997年 7月 ） Betaseron rhuIFNlb Chiron Actimmune rhuIFNlb Genentech Alferon-N rhuIFNn3 Interferon Science 白细胞介素 -2 Proleukin rhuIL-2 Chiron 粒细胞集落刺激因子 Neupogen rhuG-CSF Amgen 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Leukine rhuGM-CSF Lmmunex 红细胞生成素 Epogen rhuEPO AmgenAmgen Amgen Amgen Amgen 组织溶纤原激活剂 Activase rhuTPA Genentech 生长激素 Serostim Somatotropin Serono促生长素 Nutropin Somatopin Genentech Saizen Serono Genotropin Pharma/Upjohn Norditropin Novo NordiskBio-Tropin Biotech General抗血友病因子 Kogenate factor Bayer Recombinate Baxter 葡糖脑苷脂酶 Cerzyme glucocereb Genzyml脱氧核糖核酸酶 Pulmozyme rosidasedormaseGenentechMerck乙型肝炎疫苗 Recombivax HBhepatitis B vaccineEngerix B Smith kline Comrax Merck甲型肝炎疫苗 Havrix hepatitis A vaccineSmith Kline体内用单克隆抗体 Reopro MAB, blood clotsCentocorOrtho OKT-3 MAB, kidney supOrtho BiotechOnco Scint CR/OVMAB, diag inject CytogenOnco Scint OC103Cytogen Onco Scint CR103Cytogen Prostascint Cytogen 鼠单克隆抗体Panorex murine MAB Glaxo Welcome 三、 新技术、新试剂不断出现（ New reagent and New technology）1. 产生了 两种 医疗技术 ： 细胞移植 (cell transplant)和基因治疗 (gene therapy)细胞移植技术用于骨髓移植，治疗白血病、淋巴病、免疫缺陷、再生障碍性贫血及放疗或化疗后的肿瘤病人有一定效果，目前还正在研究改进之中。基因治疗已由治疗单基因缺陷的遗传病，扩展到治疗非单基因遗传病。 基因治疗的关键技术之一，是如何将有用的基因引入到靶组织中，并使之在合适的地方及合适的时间表达适量的活性肽或蛋白质。现在已有一种方法，使那些需要系统性传递治疗蛋白质的疾病，无需系统传递而只需通过 口腔传递 (mouth transfer)进行基因治疗 。这个方法已获得世界独家专利和许可，适用于血友病、糖尿病和癌症等疾病的治疗。另外，近期在肥胖症基因治疗，血液替代品的开发和把人基因转化的猪器官移植给人体等方面也都取得了重大进展。人类基因组作图更为基因治疗技术和生物技术药物研制开发提供了理论依据。2、 生物试剂的开发 (exploration of bioregent)， 利用细胞工程制备的 单克隆抗体 （ mono-clone Ab， 简称单抗），是 20世纪 70年代免疫学重大的技术突破之一。单抗最主要的特点是专一性和单克隆性，是针对一个抗原决定簇的、单一的、特异的、均质的抗体。 它在医学生物学的各个领域里，有着极广泛的用途，因而得到广泛的研究，并取得了很大进展。由于有上述的特点，单抗得到了广泛的应用。 3.荧光抗体法 （ fluorescene Ab）、 化学发光免疫检测技术 （ immunity detection）、DNA探针 （ probe） 和 聚合酶链式反应（PCR） 等先进分子生物学检测技术的建立，大提高了诊断方法的敏感性和特异性，促进了诊断试剂的发展。四、 新型生物反应器 （ Bioreactor）和 新分离技术 （ New Separation）不断出现要得到大量的高纯度的生物药物，必须要利用大型生物反应器和相应的生产技术进行批量生产。近年来，随着微生物发酵工业和动、植物细胞大量培养技术的发展， 新型生物反应器 (new bioreactor)正在不断出现 。 在传统的搅拌式生物反应器的基础上，出现了塑料袋、填充床等增殖器、气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器、中空纤维生物反应器，以及可同时制备巨载体和微囊等固定化培养的生物反应器等。 各种反应器的应用原则一般是：1）进行 悬浮培养 (suspension culture)，可用气升式、搅拌式、中空纤维管及陶质矩式通道蜂窝状生物反应器；2）进行 贴壁培养 (adherent culture)，可用搅拌式（微载体系统）、中空纤维管及陶质矩式通道蜂窝状生物反应器；3）进行 包埋培养 (embedding culture)，可用流化床、固定床生物反应器。针对各种生物反应器，还开发出了相应的控制装置和技术。总之，生物技术制药自形成现代产业以来，无论在基础研究上，还是在新品种、新技术以及新设备的开发研究上，都取得了明显的进展。今后还会得到很大发展， 21世纪必将成为生物技术发展的黄金时代。第二节 国外生物技术产业的发展概况（ development of bio-tech industry of foreign）一、国外生物技术产业基本特点（ specialty of foreign bio-tech estate） l 1.国外生物技术产品 销售额增长迅速l 自 1982年世界上第 1个基因工程药物人胰岛素获准生产上市以后，以基因工程药物为主的各种基因工程和 Cell工程生物制品陆续商品化。截止 1998年仅美国就有 53种生物制品获 FDA批准上市，已使全球上亿人受益。据美国的一份报告， 1980年现代生物技术产品销售额为 0增长，到 1991年时为 59亿美元， 1997年为 130亿美元， 2000年为 500亿美元。2.新医药与生物制品 （ new medicine and bio-preparation） 已成为现代生物技术产业的 主体产品目前美国约 1300新生物技术公司的 60% 以上，欧洲大约 700家生物公司的 43% 以上，都在从事生物制品与生物药品的研发。美国利用现代生技术在研发 治疗癌、 AIDS、遗传病、心脑血管病、传染病、血液病、自身免疫病、糖尿病、 N系疾病等包括细胞因子、生长因子、疫苗、单抗、基因治疗 药等， 98年研发处于不同阶段的就有 350种。美国 FDA已批准上市的如基因重组人生长激素、红细胞生成素、干扰素(interferon)、 白细胞介素 (interleukin)、 集落刺激因子 (CSF )、 疫苗 (vaccine)， 单抗 (monoclone-Ab)等上百种；美国 1996年基因工程生物制品的销售额为 80亿美元， 2006年予计可达 250亿美元。美国生物技术药品或生物制品销售额占生物技术产品总销售额的 70%以上；日本 1996年基因工程药品销售额为3000亿日元，占生物技术产品销售总额的 50%，英国大约占 60%。2000年仅基因工程药物在世界药物市场中的占有量已增长到 15%。3. 农业领域 将掀起生物技术与产业发展的 “第二个浪潮 ” 如果说在过去的十几年间，生物技术研发的 6080% 集中在医药领域上，占重要地位的是基因工程药物的研究和商品化，被称为生物技术及产业发展的 “第一个浪潮 ”；那末，随着动、植转基因技术的日臻成熟和发展，并且迄今尚未出现人们所担忧的向环境中释放不安全性问题，不久必将会出现在农业领域中的世界范围内掀起生物技术及产业发展的 “第二个浪潮 ”。l 4、 工业生物技术产业领域 将掀起生物技术与产业发展的 “第三个浪潮 ”。 l 以工业生物催化为核心技术，带动生物材料、生物能源、环保生物技术等新兴产业的发展；l 并推动制药、化工、造纸、发酵等传统产业的更新换代。二、 国外的发展模式 (Foreign development Pattern)1.美国的模式与特点 (American characteristic and pattern)； （ 1）政府与私人对生物技术与生物制品的研发持续和大量的资金投入 是至关重要的 后盾 ；（ 2）政府、大学和企业间的密切 伙伴关系 及完善的技术 转移机制 是研究成果迅速商品化应用的 桥梁 ；（ 3）学术界的 敬业精神 与企业界的 创业精神 是发展的 动力 ；（ 4）日趋成熟的 风险投资 如股票市场是产业化的 保障 。美国政府在发展生物技术与生物制品产业方面的策略有三：（ 1） 把握前沿 (Control foreland)： 高度重视基础研究，尤其是与生命科学相关的医学生物学研究。（ 2） 创造良好的机制和环境 (provide good mechanism and environment)：一是 竞争机制 ，二是 激励机制 ；政策环境 ：营造良好和配套的政策环境诸如鼓励企业向高技术投入的 税收减免政策 和 风险投资基金 ；鼓励科研人员创办高技术企业的中小企业的 研发基金与贷款 ；鼓励高技术企业 尽快上市 的优惠政策；鼓励专利发明人可 占有股份的激励政策 等等。（ 3） 鼓励形成集中区域（ concentration domain）和 “ 扎堆儿效应 ” 。因为生物技术是基于多种系列的综合性技术，而 知识的流动知识的流动 、 信息的交汇和资金互动信息的交汇和资金互动 ，是高新技术不断发展的重要因素。所以美国政府鼓励在大学与大公司周围形成众多的小公司。西海岸 斯坦佛大学 Genetech大公司加州大学 Chiron大公司其周