阿帕替尼临床数据解读ppt课件

二、 研发历程 一 、药物简介 u 期临床研究简述u 临床前研究简述u 期临床研究简述u 期临床研究简述三 、总结 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式： C25H27N5O4S 分子量： 493.58 作用机制：高度 选择 性 竞 争 细胞内 VEGFR-2的 ATP结 合位点，阻断下游信号 传导 ，抑制 肿 瘤组织 新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式1.阿帕替尼说明书阿帕替尼 : 肺癌（ II期完成， III期总结中）阿帕替尼 : 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（ II期完成， III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理 IND资料2006.2获得 I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得 II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.1 2013.5II期（胃癌）研究完成 胃癌适应症获批2010.10III期（胃癌）研究启动2008.8 2011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期 肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.u VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生u VEGF增强肿瘤侵袭和存活 能力，发挥肿瘤干细胞作用u VEGF具有 招募调节 T细胞 作用， 抑制抗肿瘤免疫反应阿帕替尼作用机制示意图Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74阿帕替尼作用机制作用靶点 IC50（ nM） *阿帕替尼 1 索拉非尼 2 舒尼替尼 3 帕唑帕尼 4VEGFR-1 70 - 2 10VEGFR-2 2 90 10 30VEGFR-3 - - 17 47PDGFR- 537 - 8 84c-kit 420 68 - 74FGFR-1 10000 580 - -FLT-3 - 58 - -1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.*：抑制某生物过程，功能或其中组成物 50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用细胞株 表型 IC50SD (M)A549 EGFR1高表达 257.1SK-OV-3 ErbB2高表达 442.8HT-29 c-Kit、 PDGFR中表达 142.8MDA-MB-468 EGFR1高表达 161.4Swiss 3T3 PDGFR高表达 674.2Flt1/NIH VEGFR1高表达（转染） 16.83.2KDR/N1H3T3 VEGFR2高表达 (转染 ) 4.51.7HUVEC VEGFR2高表达 (转染 ) 2.71.0Data on file.药效模型 剂量 抑瘤率人胃癌 SCG-7901 50-200 mg/kg 39.3-80.7 %人结肠癌 Ls174t 50-200 mg/kg 20.3-83.7 %人结肠癌 HCT-116 50-200 mg/kg 41-81.2 %人结肠癌 HT-29 50-200 mg/kg 37.2-74.5 %人非小细胞肺癌 A549 50-200 mg/kg 29.2-72.8 %人非小细胞肺癌 NCI-H460 100、 200 mg/kg 43.1-78.8 %小鼠肝癌 H22 50-200 mg/kg 43.3-84.7 %小鼠 S180肉瘤 50-200 mg/kg 60.3-69.9 %阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、 NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。Data on file.u 阿帕替尼对人胃癌 SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效剂量关系明显，药效明显强于 PTK787(Vatalanib)Data on file.u 阿帕替尼与 DCX联合应用对人 NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效与多西他赛联用，具有明显的协同作用Data on file.药效模型 剂量 抑瘤率人结肠癌 HT-29 阿帕替尼 ig 75 mg/kg 43.1%奥沙利铂 iv 6 mg/kg 34.1%Apa ig 75 mg/kg L-OHP iv 6 mg/kg 58.6%人结肠癌 阿帕替尼 ig 75 mg/kg 39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50 mg/kg 37.5%Apa ig 75 mg/kg 5-Fu ip 50 mg/kg 60.1%人 NSCLC NCI-H460 阿帕替尼 ig 75 mg/kg 56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg 53.5%Apa ig 75 mg/kg ADR iv 10 mg/kg 82.2%人 NSCLC NCI-H460 阿帕替尼 ig 75 mg/kg 56.8%多西他赛 iv 12 mg/kg 60%Apa ig 75 mg/kg DCX iv 12 mg/kg 88.1%与 L-OHP、 5-Fu、 ADR或 DCX联用，药效都明显增强。Data on file.Tissue Level of YN968(ng/ml) 组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。Data on file.MTD 安全窗基于临床前有效剂量 * 基于临床推荐剂量 #大鼠 26周长毒 50 mg/kg 1.4 0.6犬 39周长毒 60 mg/kg 3.8 3.4临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。注： *， 50 mg/kg剂量下，对人胃癌 SCG-7901抑瘤率为 39.3% ； #，临床推荐剂量 750 mgData on file.u 对 VEGFR2(KDR)具有 选择 抑制活性u 单 用在胃癌、 肠 癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有 显 著的抗 肿 瘤 疗 效u 联 用 细 胞毒 类 药 物 ， 如奥沙利 铂 、 5-Fu、多西他 赛 、阿霉素 ，能 明 显 增加其 疗 效u 口服 给药 后，在 药 效靶器官（肝、 肠 、胃、肺）分布 较 高u 有效 剂 量下 动 物耐受性良好*： 1例患者服药后第 10天即进展而出组，故增入 1例。当剂量为 850 mg/天时未出现剂量限制性毒性（ DLT）， 850 mg/天为最大耐受剂量（ MTD）1000 mg/天 ,N=3750 mg/天 ,N=3500 mg/天 ,N=3250 mg/天， N=4*当剂量为 1000 mg/天时出现剂量限制性毒性（ DLT）850 mg/天 ,N=6起始剂量研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据Data on fileu健康受试者单次给药阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为 1.72.3 h；平均消除半衰期为 7.99.4 h，可支持 qd给药。u患者多次给药连续给药 8天，可达稳态；半衰期为 18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。l 口服 给药 后，吸收 较 快l 连续给药 8天，可达 稳态l 稳态 下，患者半衰期 为 18.6h，可支持 QD给药l 多次 给药 后，性 别 差异不明 显 ，无明 显 蓄 积现 象l 餐前或餐后 给药 ， 对药 物吸收影响不大u 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况胃癌 直结肠癌 肺癌 乳腺癌 鼻咽癌 肾癌 食管癌 肝癌 小肠间 质瘤左髂窝恶性神经鞘瘤不可评价 1 7 1 1 1 0 1 1 0 0CR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0PR 2 2 0 0 0 1 0 0 1 0SD 5 15 3 4 1 0 4 1 0 0PD 1 7 1 2 0 0 0 0 0 1未评价即死亡 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0ORR（ % ） 18.1 8 0 0 0 100 0 0 100 0DCR（ % ） 63.6 68 75 66.7 100 100 100 100 100 0总计 12 32 5 7 2 1 5 2 1 1 剂 量：最大耐受 剂 量 为 850 mg, qd 药 代 动 力学：支持 qd给药 ，也支持 bid给药 常 见 不良反 应 ：高血 压 ，蛋白尿，手足 综 合征等， 绝 大多数 为 1-2级不良反 应常见不良反应 * 1-2级（例） 3-4级（例）高血压 29 3蛋白尿 16 6手足综合征 15 6*：可评估患者为 46例Data on file序号 研究对象 主要研究者 方案设计 时间节点1 晚期胃癌 李进 /秦叔逵 随机双盲、平行对照、多中心 2009.052011.052 晚期非鳞、非小细胞肺癌 张力 随机双盲、平行对照、多中心2010.012011.033 晚期肝细胞癌 秦叔逵 随机、开放、多中心2010.082013.08u 开展的 期临床研究目录二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（ N=135）分层因素：根据受试者 ECOG评分 0或 1RBSC+阿帕替尼 750 mg qd（ 28天为 1周期）（ N=90）BSC+安慰剂（ 28天为 1周期）（ N=45）随访至疾病进展80% 中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验u 主要终点指标： PFSu 次要终点指标： DCR、 ORR、 OS、 QoL和安全性研究关键结论：l明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的 PFS，阿帕替尼 4.7个月 V.S 安慰剂 1.9个月l不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度l 主要研究终点 : 至疾病进展时间（ Time to Progression， TTP)l 次要研究终点 : 总生存期（ OS），客观缓解率（ ORR），疾病控制率（ DCR）， AFP，生活质量评分，安全性。 研究设计： 单臂、随机、开放、多中心研究肿瘤药物临床研究 Simon二阶段设计法 研究目的： 评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51) 阿帕替尼 750 mg, PO, QD主要入选标准： 无法手术和肝动脉介入治疗 未经过分子靶向治疗和系统化疗 Child-pugh肝功能评级： A级 BCLC分期： B或 C期 ECOG 评分 0 -2阿帕替尼850 mg, PO, QDRANDOMIZATION组别 mTTP（月） mOS（月）850 mg 4.2 9.7750 mg 3.3 9.8P值 P0.05 P0.05组别 第 2周期 第 3周期ORR（ % ） DCR（ % ） ORR（ % ） DCR（ % ）850 mg 10.0 58.6 8.6 48.6750 mg 2.0 64.7 0.0 37.3P值 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 两组的 ORR及 DCR比较： 两组的 mTTP及 mOS比较：不良事件 组别 合计 不良事件 n(%) 度不良事件 n(%)转氨酶升高 850 mg 70 44（ 62.9） 8（ 11.4）750 mg 51 25（ 49.0） 7（ 13.7）胆红素升高 850 mg 70 44（ 62.9） 8（ 11.4）750 mg 51 24（ 47.1） 8(15.7)高血压 850 mg 70 36(51.4) 3(4.3)750 mg 51 25(49.0) 7(13.7)蛋白尿 850 mg 70 33（ 47.1） 1（ 1.4）750 mg 51 24（ 47.1） 2（ 3.9）谷氨酰胺转移酶升高 850 mg 70 30（ 42.9） 13(18.6)750 mg 51 6（ 31.4） 5(9.8)手足综合征 850 mg 70 29（ 41.4） 4（ 5.7）750 mg 51 15（ 29.4） 4（ 7.8）血小板计数降低 850 mg 70 27(38.6) 6(8.6)750 mg 51 23(45.1) 7(13.7)白细胞计数降低 850 mg 70 21(30.0) 3(4.3)750 mg 51 17(33.3) 2(3.9)中性粒细胞计数降低 850 mg 70 18(25.7) 4(5.7)750 mg 51 16(31.4) 3(5.9)腹痛 850 mg 70 18（ 25.7） 4(5.7)750 mg 51 7（ 13.7） 0（ 0.0）乏力 850 mg 70 17（ 24.3） 3（ 4.3）750 mg 51 9（ 17.7） 2（ 3.9） 有效性： 采用 850 mg或 750 mg的阿帕替尼治 疗 晚期 HCC患者均具有一定的客 观疗 效和 较 好的生存 获 益， 且主要研究 终 点与 索拉非尼 亚 太注册研究 类 似； 安全性 ： 两个 剂 量 组 不良反 应 相当，不良反 应 类 型与 索拉非尼基本 一致 ； III期 剂 量 选择 ： 推荐