PK-PD与抗生素的合理使用ppt课件

PK-PD 与抗生素合理使用1一、抗生素药动学 /药效学参数二、抗生素 PK/PD分类时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素三、 抗生素 PK/PD理论的临床应用目录2Absorption 吸收Distribution 分布Metabolism 代谢Excretion 排泄药动学 /药效学参数3 最小抑菌浓度 （ minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 抗生素后效应 （ Postantibiotic effect,PAE ）指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于 MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应 。 药时曲线下 面积 （ Area under curve,AUC） 坐标轴与药 -时曲线围成的 面积，反映药物的吸收程度 .抗生素药动学 /药效学参数释义41. 时间依赖性 (Time-dependent):杀菌率在低倍 MIC时即已饱和 (通常 4 5*MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为 TMIC（ %）， 如 - 内酰胺类， 大环内酯类 (阿奇霉素除外 )、克林霉素等。抗生素的 PK-PD分类2. 浓度依赖性 (Concentration-dependent): 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为 AUC0-24h/MIC 或Cmax/MIC,如 喹诺酮类、 氨基甙类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等5血药浓度mg/ml00 12 24110CmaxCmax/MICAUC（药时曲线下面积） /MICMIC（最低抑菌浓度）T MIC PAE（抗生素后效应）时间（ h）抗生素药动学 /药效学参数6抗生素的 PK-PD分类抗菌药分类 PK/PK 参数 药物时间依赖型 TMIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素 B，链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素7 在 MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 多无 PAE，浓度降至 MIC是与临床疗效相关的主要参数 ， 至少是给药间隙的 4050%或 60 70%，最好是 85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药。-内酰胺类内酰胺类 PD特性与给药方案特性与给药方案8 一、 头孢曲松 例外，半衰期较长 8.5小时，故 12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 二、 碳氢酶烯类中的 亚胺培南、美罗培南 等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的 PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取 2-3次 /日的给药方案-内酰胺类内酰胺类 -特例特例9氟喹诺酮类的 PD特性与给药方案浓度依赖性抗生素， PAE较长。PK/PD评价参数为 AUC0-24/MIC 、 Cmax/MICAUC0-24/MIC 期望值必须 100-125,Cmax/MIC一般要求 8毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。10大环内酯类的 PD特性与给药方案 基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂 ， TMIC%期望值为 40-50%,应多次给药。 克拉霉素、 阿奇霉素 比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。 PD模型为 AUC24/MIC，期望值应大于 30，只需一次 /日给药。11氨基糖苷类 的 PD特性与给药方案浓度 -依赖性的抗生素，浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及 PAE,也具有浓度依赖性PK/PD评价参数为 Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上。建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管 Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒12时间依赖性抗菌药物 TMICp增加药物剂量p缩短给药间隔 /增加给药频率p延长点滴时间 或持续给药抗生素 PK/PD理论的临床应用13时间依赖性抗生素一、增加给药剂量增加医疗成本费用效果比？ -不是首推的方法MIC1415美平 0.5g q8h, iv 60min美平 1g, q12h, iv 60min二、增加给药次数 /缩短给药间隔16美平 0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志 2003年，第 83卷第 12期MIC (mg/L) Time above MIC (h) TimeMIC (%)铜绿假单胞菌 (268) 2 3.3h 41.5%不动杆菌属 (211) 1 4.3h 54%阴沟肠杆菌 (96) 0.25 6.3h 79%大肠埃希菌 (365) 0.031 8h 100%肺炎克雷伯菌 (244) 0.031 8h 100%17美平 1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%) MIC (mg/L) Time above MIC (h) TimeMIC (%)铜绿假单胞菌 (268) 2 4.3h 35.9%不动杆菌属 (211) 1 5.3h 44.3%阴沟肠杆菌 (96) 0.25 7.3h 60.9%大肠埃希菌 (365) 0.031 10.3h 85.8%肺炎克雷伯菌 (244) 0.031 10.3h 85.8%李家泰，中华医学杂志 2003年，第 83卷第 12期18美平 1g, q12h VS 0.5g q8hMIC (mg/L) TimeMIC (%)0.5g q8h TimeMIC (%)1g q12h铜绿假单胞菌 (268) 2 41.5% 35.9%不动杆菌属 (211) 1 54% 44.3%阴沟肠杆菌 (96) 0.25 79% 60.9%大肠埃希菌 (365) 0.031 100% 85.8%肺炎克雷伯菌 (244) 0.031 100% 85.8%李家泰，中华医学杂志 2003年，第 83卷第 12期19美平 500mg点滴 30分钟或 3小时的血药浓度 100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴 TMIC增加 30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 三、延长点滴时间20美平 1000mg每隔 8小时用 0.5、 1、 2或 3小时点滴给药时的 40%TMIC达到概率 % （ TA% ）达到 TMIC的概率 % （ TA% ） 点滴 时间 （小 时 ）0.5 1.0 2.0 3.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 （ MSSA） 96.2 96.8 97.8 98.4肺炎克雷白氏杆菌 98.3 98.8 99.4 99.6阴沟 肠 杆菌 98.2 98.7 99.5 99.7粘 质 沙雷菌 97.3 98.0 98.5 99.3鲍 氏不 动 杆菌 83.1 85.8 89.9 93.7铜绿 假 单 胞菌 82.5 85.1 89.1 93.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用 21获得美平 %T MIC 达到 40% 的 TA%1g, q8h, 0.5、 1、 2或 3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA） 肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌 粘质沙雷菌 鲍氏不动杆菌 铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平 1g， 点滴 0.5或 3小时给药时的 TA%分别为 82.5% 和 93.4% ，这中间 10% 的差异意味着实际中临床有效率的差异。 浓度依赖的抗菌药 : AUC/MIC 125 或Cmax/MIC 10-12.5适当 增加给药剂量 ，可提高治疗效果。PK/PD理论的临床应用二22MPC新概念 现行以 MIC为根据的抗菌治疗立足于 “消除感染 ”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出 “防突变浓度 ”（ Mutant Prevention Concentration； MPC）的新概念2324Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变Time post-administration10亿中有 2个 10亿中有 200个 10亿中有 20000个耐药突