表观遗传学基础PPT课件

表观遗传学 Epigenetics 2015/3/23 1 表观遗传学的形表观遗传学的形 成成经典遗传学认为，经典遗传学认为， 基因既是一个结构基因既是一个结构 单位又是一个功能单位又是一个功能 单位。基因结构的单位。基因结构的 改变必将引起生物改变必将引起生物 体表型的的改变。体表型的的改变。 几十年来，人们一几十年来，人们一 直认为基因决定着直认为基因决定着 生命过程中所需要生命过程中所需要 的各种蛋白质和生的各种蛋白质和生 命体表型。命体表型。 2 表观遗传学的表观遗传学的 形成形成 马、驴正反交马、驴正反交 的后代差别较的后代差别较 大（骡和駃騠大（骡和駃騠 ） 同卵双生的两同卵双生的两 个人具有完全个人具有完全 相同的基因组相同的基因组 ，在同样的环，在同样的环 境中长大后，境中长大后， 其性格、健康其性格、健康 等出现较大差等出现较大差 异异 克隆动物未老克隆动物未老 先衰先衰 复杂疾病的发复杂疾病的发 生生 然而，随着研然而，随着研 究的不断深入，科究的不断深入，科 研人员发现了一些研人员发现了一些 无法用经典遗传学无法用经典遗传学 来解释的现象：来解释的现象： 3 研究表明，在研究表明，在 DNA之中或者之中或者 之外存在更高的遗传信息之外存在更高的遗传信息 ，主要包括非编码，主要包括非编码 RNA、 DNA甲基化、组蛋白修饰、甲基化、组蛋白修饰、 染色体重塑。染色体重塑。 表观遗传学定义：在不改表观遗传学定义：在不改 变基因变基因 DNA序列的情况下，序列的情况下， 基因功能发生可遗传的遗基因功能发生可遗传的遗 传信息变化，并最终导致传信息变化，并最终导致 可遗传的表型变化，而且可遗传的表型变化，而且 这种改变在发育和细胞增这种改变在发育和细胞增 殖过程中能稳定传递且具殖过程中能稳定传递且具 有可逆潜能。有可逆潜能。 表观遗传学信息，它决定表观遗传学信息，它决定 了何时、何地、以何种方了何时、何地、以何种方 式去应用遗传信息的指令式去应用遗传信息的指令 。 表观遗传学表观遗传学 的形成的形成 4 可遗传性可遗传性 ：可通过有丝分裂：可通过有丝分裂 或减数分裂在细胞或者个体或减数分裂在细胞或者个体 世代间遗传；世代间遗传； 可逆性的基因表达调节可逆性的基因表达调节 （基（基 因活性或功能改变）因活性或功能改变） 没有没有 DNA序列的变化序列的变化 或不能或不能 用用 DNA序列变化来解释序列变化来解释 表观遗传学表观遗传学 的形成的形成 5 转录过程中的调控：转录过程中的调控： 1. DNA 甲基化甲基化 (DNA methylation) 2. 组蛋白共价修饰组蛋白共价修饰 (histon modification) 3. 染色质重塑染色质重塑 (chromation remodeling) 4. 基因组印记基因组印记 (genomic imprinting) 5. RNA编辑编辑 (RNA editing) 6.基因沉默基因沉默 (Gene silencing ) 转录后的调控：转录后的调控： 1. 非编码非编码 RNA(Non-coding RNA) 2. 微小微小 RNA(micro RNA) 3. 反义反义 RNA 4. 核糖开关核糖开关 5. 表观遗传学的研究表观遗传学的研究 热点热点 6 定义定义 ： DNA甲基化是指在甲基化甲基化是指在甲基化 酶的作用下，将一个甲基添加酶的作用下，将一个甲基添加 在在 DNA分子的碱基上。分子的碱基上。 部位部位 ： DNA甲基化的部位通常在甲基化的部位通常在 启动子区域启动子区域 CpG岛的胞嘧啶形成岛的胞嘧啶形成 5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶 (5-mC)，也有少，也有少 量量 N6-甲基腺嘌呤甲基腺嘌呤 (N6-mA)和和 7- 甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤 (7-mG)。 DNMT1 S-腺苷腺苷 甲硫甲硫 氨酸氨酸 SAM胞胞 嘧嘧啶啶 5-甲基胞甲基胞 嘧嘧啶啶 1.DNA 甲基化甲基化 (DNA methylation) 7 催化催化 DNA甲基化甲基化 的生物酶的生物酶 1.甲基化维持酶：甲基化维持酶： 在每个在每个 DNA复制周复制周 期，期， DNA甲基化的甲基化的 保持是维持甲基化保持是维持甲基化 活性所必须的。活性所必须的。 DNA甲基转移酶（甲基转移酶（ DNMT）是在复制结）是在复制结 束后，束后， DNMT1对子对子 链进行甲基化，也链进行甲基化，也 即是复制过程中子即是复制过程中子 链的甲基化模式的链的甲基化模式的 保持。保持。 2.重新甲基化酶：重新甲基化酶： DNMT3A, DNMT3B 都是重新甲基化酶都是重新甲基化酶 负责无甲基化负责无甲基化 DNA 双链上进行甲基化双链上进行甲基化 和发育需要的重新和发育需要的重新 DNA甲基化。甲基化。 8 DNA甲基化特点甲基化特点 ： 1.通常高甲基化抑制基因表达，低甲基化促通常高甲基化抑制基因表达，低甲基化促 进基因表达。进基因表达。 2. 人类染色体人类染色体 CpG二核苷酸是最主要的甲基二核苷酸是最主要的甲基 化位点，化位点， DNA甲基化不仅影响基因表达过甲基化不仅影响基因表达过 程，而且这种影响可随细胞的有丝分裂和程，而且这种影响可随细胞的有丝分裂和 减少分裂遗传并持续下去。减少分裂遗传并持续下去。 研究方向研究方向 ： 1.DNA甲基化再生物发育某个阶段或者细胞甲基化再生物发育某个阶段或者细胞 分化的某种状态是可以逆转的，这是研究分化的某种状态是可以逆转的，这是研究 的关键。的关键。 2.DNA甲基化状态受多种酶的调节，因此研甲基化状态受多种酶的调节，因此研 究调节究调节 DNA甲基化状态的酶直观重要。甲基化状态的酶直观重要。 DNA甲基化意义甲基化意义 ： DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，甲基化修饰决定基因表达的模式， 即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状 态。细的来说，有研究表明态。细的来说，有研究表明 DNA甲基化直甲基化直 接阻碍转录因子结合到接阻碍转录因子结合到 DNA序列的靶点上序列的靶点上 面进而阻碍转录。面进而阻碍转录。 DNA甲基化能持久的沉甲基化能持久的沉 默重复元件以及染色体的选择性沉。最后默重复元件以及染色体的选择性沉。最后 ，在发育和分化的过程中，甲基化状态可，在发育和分化的过程中，甲基化状态可 能发生转变，从而介导基因的组织特异性能发生转变，从而介导基因的组织特异性 表达。表达。 9 DNA甲基化的检测方法甲基化的检测方法 1.同裂酶：在测序方法发明之前，人们常同裂酶：在测序方法发明之前，人们常 常利用甲基化敏感的同裂酶检测常利用甲基化敏感的同裂酶检测 DNA甲甲 基化程度。缺点就是少于基化程度。缺点就是少于 5%的甲基化胞的甲基化胞 嘧啶被错估在给定的嘧啶被错估在给定的 DNA序列中。序列中。 2.亚硫酸盐修饰方法：经过亚硫酸盐修饰亚硫酸盐修饰方法：经过亚硫酸盐修饰 后，未甲基化的胞嘧啶转变成尿嘧啶，后，未甲基化的胞嘧啶转变成尿嘧啶， 而发生甲基化的则不转变而发生甲基化的则不转变 3.甲基化特异甲基化特异 PCR(methylation-specific PCR, MSP)： MSP法的优点在于积极显示法的优点在于积极显示 甲基化的胞嘧啶，以及描绘出给定甲基化的胞嘧啶，以及描绘出给定 DNA 序列的整体甲基化状态。它将序列的整体甲基化状态。它将 DNA先用先用 重亚硫酸盐处理，这样未甲基化的胞嘧重亚硫酸盐处理，这样未甲基化的胞嘧 啶转变为尿嘧啶，而甲基化的不变，随啶转变为尿嘧啶，而甲基化的不变，随 后行引物特异性的后行引物特异性的 PCR。 MS-PCR中设计中设计 两对引物，并要求：两对引物，并要求： 1.引物末端均设计引物末端均设计 至检测位点结束；至检测位点结束； 2.两对引物分别只能两对引物分别只能 与重亚硫酸盐处理后的序列互补配对，与重亚硫酸盐处理后的序列互补配对， 即一对结合处理后的甲基化即一对结合处理后的甲基化 DNA链，另链，另 一对结合处理后非甲基化一对结合处理后非甲基化 DNA链。检测链。检测 MSP扩增产物，如果用针对处理后甲基扩增产物，如果用针对处理后甲基 化化 DNA链的引物能扩增出片段，则说明链的引物能扩增出片段，则说明 该被检测的位点存在甲基化；若用针对该被检测的位点存在甲基化；若用针对 处理后的非甲基化处理后的非甲基化 DNA链的引物扩增出链的引物扩增出 片段，则说明被检测的位点不存在甲基片段，则说明被检测的位点不存在甲基 化。下图是化。下图是 MSP的原理图。的原理图。 10 11 DNA甲基化的检测方法甲基化的检测方法 4.甲基化甲基化 DNA免疫免疫沉淀法免疫免疫沉淀法 : 由于高通量技术，全基因组及芯由于高通量技术，全基因组及芯 片平台技术应用于肿瘤中特定的片平台技术应用于肿瘤中特定的 甲基化类型检测。甲基化类型检测。 methylated DNA immunoprecipitation MeDIP 是一种富集是一种富集 DNA的方法。的方法。 它依据的原理是基因组它依据的原理是基因组 DNA可以可以 被超声波裂解而随意进行修剪，被超声波裂解而随意进行修剪， 同时被特异性同时被特异性 5-甲基胞苷的抗体甲基胞苷的抗体 免疫沉淀。它可以用来测定整体免疫沉淀。它可以用来测定整体 基因组甲基化程度以及鉴别异常基因组甲基化程度以及鉴别异常 甲基化基因。甲基化基因。 5.甲基化甲基化 CpG岛扩增：是基于在甲岛扩增：是基于在甲 基化敏感性酶如仅在未甲基化位基化敏感性酶如仅在未甲基化位 点进行剪切，在胞嘧啶于鸟苷酸点进行剪切，在胞嘧啶于鸟苷酸 间留下平端间留下平端 Sam I酶对基因组酶对基因组 DNA 的消化作用一种方法。的消化作用一种方法。 12 染色质是由组蛋白和染色质是由组蛋白和 DNA组组 成的。成的。 2.组蛋白共价修饰组蛋白共价修饰 (histon modification) 13 组蛋白修饰是表观遗传研究的组蛋白修饰是表观遗传研究的 重要内容。重要内容。 组蛋白的组蛋白的 N端是不稳定的、无端是不稳定的、无 一定组织的亚单位一定组织的亚单位 ，其延伸至，其延伸至 核小体以外，会受到不同的化核小体以外，会受到不同的化 学修饰，这种修饰往往与基因学修饰，这种修饰往往与基因 的表达调控密切相关。的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表被组蛋白覆盖的基因如果要表 达，首先要改变组蛋白的修饰达，首先要改变组蛋白的修饰 状态，使其与状态，使其与 DNA的结合由紧变的结合由紧变 松，这样靶基因才能与转录复松，这样靶基因才能与转录复 合物相互作用。因此，组蛋白合物相互作用。因此，组蛋白 是重要的染色体结构维持单元是重要的染色体结构维持单元 和基因表达的负控制因子。和基因表达的负控制因子。 14 组蛋白修饰种类组蛋白修饰种类 1.乙酰化乙酰化 - 一般与活化的染色质一般与活化的染色质 构型相关联，乙酰化修饰大多构型相关联，乙酰化修饰大多 发生在发生在 H3、 H4的的 Lys 残基上。残基上。 2.甲基化甲基化 - 发生在发生在 H3、 H4的的 Lys 和和 Asp 残基上，可以与基因抑残基上，可以与基因抑 制有关，也可以与基因的激活制有关，也可以与基因的激活 相关，这往往取决于被修饰的相关，这往往取决于被修饰的 位置和程度。位置和程度。 3.磷酸化磷酸化 - 发生与发生与 Ser 残基，残基， 一般与基因活化相关。一般与基因活化相关。 4.泛素化泛素化 - 一般是一般是 C端端 Lys修饰，修饰， 启动基因表达。启动基因表达。 5.SUMO（一种类泛素蛋白）化（一种类泛素蛋白）化 - 可稳定异染色质。可稳定异染色质。 6.其他修饰其他修饰 15 乙酰化和去乙酰化乙酰化和去乙酰化 甲基化和去甲基化甲基化和去甲基化 16 组蛋白共价修饰与表达调控的关系组蛋白共价修饰与表达调控的关系 这些修饰反应会影响组蛋白这些修饰反应会影响组蛋白 与与 DNA 分子的相互作用，从而导致分子的相互作用，从而导致 基因转录、基因转录、 DNA 修复与复制、染色修复与复制、染色 体的重排生理过程发生改变。总体体的重排生理过程发生改变。总体 上，上， 组蛋白乙酰化与转录激活相关组蛋白乙酰化与转录激活相关 联，而去乙酰化则与转录抑制有关联，而去乙酰化则与转录抑制有关 。乙酰化作用可中和位于组蛋白尾。乙酰化作用可中和位于组蛋白尾 部的赖氨酸残基电荷，减少组蛋白部的赖氨酸残基电荷，减少组蛋白 尾部与尾部与 DNA 结合键的长度。这种现结合键的长度。这种现 象表明核小体更加容易接近转录因象表明核小体更加容易接近转录因 子而发挥生物学作用。组蛋白的甲子而发挥生物学作用。组蛋白的甲 基化作用对转录过程起到积极地或基化作用对转录过程起到积极地或 消极地影响。消极地影响。 伴随着伴随着 DNA 的甲基化的甲基化 作用与组蛋白不同类型的修饰同时作用与组蛋白不同类型的修饰同时 发生，染色质的修饰效果将会发生发生，染色质的修饰效果将会发生 明显改变明显改变 。这一领域是目前研究的。这一领域是目前研究的 热点。热点。 17 组蛋白修饰检测方法组蛋白修饰检测方法 1.质谱分析方法质谱分析方法 ：质谱分析方法：质谱分析方法 可以很方便且准确地对染色质的可以很方便且准确地对染色质的 修饰程度进行检测。但是，这些修饰程度进行检测。但是，这些 技术仅局限于实验室使用，而且技术仅局限于实验室使用，而且 对仪器设备的要求较高。对仪器设备的要求较高。 2.DNA 测序技术测序技术 ：为了阐述组蛋：为了阐述组蛋 白修饰的真正生物学意义，白修饰的真正生物学意义， DNA 序列的详细信息也是必需的。最序列的详细信息也是必需的。最 佳的检测技术为染色质免疫沉淀佳的检测技术为染色质免疫沉淀 反应（反应（ chromatin immunoprecipitation， ChIP） 联合特异地与组蛋白修饰变化反联合特异地与组蛋白修饰变化反 应的抗体应的抗体 DNA 测序技术。测序技术。 18 依然回到染色质的结构，核小体是依然回到染色质的结构，核小体是 染色质的基本结构单元核小体是由组蛋染色质的基本结构单元核小体是由组蛋 白和白和 DNA组成。遗传物质在有限的空间组成。遗传物质在有限的空间 中完成复制和转录中完成复制和转录 , 并且在有限的体积并且在有限的体积 中保证基因失活和活化状态的转变。中保证基因失活和活化状态的转变。 由于组蛋白与由于组蛋白与 DNA的紧密结合为基的紧密结合为基 因的表达设置了障碍因的表达设置了障碍 ,所以要使基因正所以要使基因正 常表达常表达 , 就要通过染色质去凝集、核小就要通过染色质去凝集、核小 体变成疏松的开放式结构等方式体变成疏松的开放式结构等方式 , 使转使转 录因子等调节因子更容易接近和结合核录因子等调节因子更容易接近和结合核 小体小体 DNA。在基因表达的复制和重组过。在基因表达的复制和重组过 程中程中 ,对应基因尤其是基因调控区的染对应基因尤其是基因调控区的染 色质包装状态色质包装状态 , 核小体和组蛋白以及对核小体和组蛋白以及对 应的应的 DNA分子会发生一系列的改变分子会发生一系列的改变 , 与与 基因表达调节所伴随的这类染色质结构基因表达调节所伴随的这类染色质结构 和位置的改变的现象称为染色质重塑。和位置的改变的现象称为染色质重塑。 3.染色质重塑染色质重塑 (chromation remodeling) 19 染色质重塑发生的位置染色质重塑发生的位置 染色质重塑的发生和组蛋白染色质重塑的发生和组蛋白 N端末尾的端末尾的 修饰密切相关修饰密切相关 , 尤其是组蛋白尤其是组蛋白 H3和和 H4的的 修饰直接影响核小体的结构修饰直接影响核小体的结构 , 并为其他并为其他 蛋白质提供了与蛋白质提供了与 DNA结合的位点。结合的位点。 染色质重塑类型染色质重塑类型 1.依赖依赖 ATP的物理修饰的物理修饰 :在在 ATP水解所释放的水解所释放的 能量驱动下能量驱动下 , 组蛋白和组蛋白和 DNA的构象发生局的构象发生局 部变化。部变化。 2.化学修饰：组蛋白含有乙酰转移酶和脱化学修饰：组蛋白含有乙酰转移酶和脱 乙酰酶的化学修饰。乙酰酶的化学修饰。 染色质重塑和其他调控的关系染色质重塑和其他调控的关系 染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的 突变均和转录调控、突变均和转录调控、 DNA甲基化、甲基化、 DNA重重 组、细胞周期、组、细胞周期、 DNA复制和修复的异常相复制和修复的异常相 关关 ,这些异常可引起生长发育畸形这些异常可引起生长发育畸形 ,智力智力 发育迟缓发育迟缓 , 甚至导致癌症。甚至导致癌症。 20 4. 基因组印记基因组印记 (genomic imprinting)定义定义 是指来自父方和母方的等位是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给基因在通过精子和卵子传递给 子代时发生了某种修饰，这种子代时发生了某种修饰，这种作用使其后代仅表达父源或母作用使其后代仅表达父源或母 源等位基因的一种，这种现象源等位基因的一种，这种现象被称作基因印记（被称作基因印记（ gene imprinting）或基因组印记（）或基因组印记（genomiceimprintng） 基因组印记中来自父亲和母基因组印记中来自父亲和母亲的印记基因在子代的表型是亲的印记基因在子代的表型是 不同的。不同的。 根据孟德尔遗传定律，来自根据孟德尔遗传定律，来自父母双亲的位于同源染色体上父母双亲的位于同源染色体上 的等位基因应进行同等表达，的等位基因应进行同等表达，而基因组印记现象显然不符合而基因组印记现象显然不符合 孟德尔式遗传。孟德尔式遗传。 21 基因组印记特点基因组印记特点 1.基因组印记遍布基因组基因组印记遍布基因组 ：例如在人：例如在人基因组中有基因组中有 100多个印记基因，成多个印记基因，成 簇时形成染色体印记区，连锁时会簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的印记效应；有不同的印记效应； 2.基因组印记的内含子小基因组印记的内含子小 ：雄性印记：雄性印记基因重组频率高于雌性印记基因；基因重组频率高于雌性印记基因； 3.印记基因组织特异性表达印记基因组织特异性表达 ：例如小：例如小鼠中鼠中 Ins1、 Ins2是等位印记基因，是等位印记基因， 在卵黄中在卵黄中 Ins1单等位基因表达，在单等位基因表达，在胰腺中胰腺中 Ins1、 Ins2同时表达；同时表达； 4.基因组印记在世代中可以逆转基因组印记在世代中可以逆转 ：个：个体产生配子时上代印记消除，打上体产生配子时上代印记消除，打上 自身印记。自身印记。 22 基因组印记与基因表达调控的关基因组印记与基因表达调控的关 系系 基因组印记主要与基因组印记主要与 DNA甲基化、染色甲基化、染色 质的结构变化、质的结构变化、 DNA复制时机的变化和复制时机的变化和 非编码非编码 RNA的调节作用有关。的调节作用有关。 DNA甲基化包括印记基因甲基化失甲基化包括印记基因甲基化失 活，等位基因低甲基化表达。活，等位基因低甲基化表达。 染色质的结构变化包括染色质包装染色质的结构变化包括染色质包装 时的因素决定基因是否转录。时的因素决定基因是否转录。 印记基因在发育过程中扮演着重要印记基因在发育过程中扮演着重要 角色角色 , 研究发现研究发现 , 许多印记基因对胚许多印记基因对胚 胎和胎儿出生后的生长发育具有重要胎和胎儿出生后的生长发育具有重要 的调节作用的调节作用 , 对人的行为和大脑功能对人的行为和大脑功能 也具有重要影响也具有重要影响 , 印记丢失不仅影响印记丢失不仅影响 胚胎发育且可诱发胎儿出生后发育异胚胎发育且可诱发胎儿出生后发育异 常常 ,从而导致癌症发生。从而导致癌症发生。 23 5.非编码非编码 RNA(Non coding RNA) 24 非编码非编码 RNA定义定义 非编码非编码 RNA 指不能翻译为蛋指不能翻译为蛋白质的功能性白质的功能性 RNA 分子，分子， 具有具有 调控作用的非编码调控作用的非编码 RNA， 按照按照 它们的大小可分为长链和短链非它们的大小可分为长链和短链非编码编码 RNA， 前者在基因簇以至前者在基因簇以至 于整个染色体水平发挥顺式调节于整个染色体水平发挥顺式调节作用，作用， 短链短链 RNA在基因组水平在基因组水平 调控基因表达并介导调控基因表达并介导 mRNA 的降的降 解，解， 诱导染色质结构改变，诱导染色质结构改变， 决决定细胞的分化命运，还对外源的定细胞的分化命运，还对外源的 核酸序列有降解作用以保护本身核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。的基因组。 25 非编码非编码 RNA调控的生物学意调控的生物学意 义义 各种生物中双链各种生物中双链 RNA( dsRNA) 可通过不同途径被可通过不同途径被分割成小的干涉分割成小的干涉 RNA( siRNA) 或或 RNAi。 RNA 干涉干涉( RNAi) 属于转录后基因属于转录后基因 沉默沉默 , 它可使转录后的同它可使转录后的同源源 mRNA 降解降解 , 使同系的使同系的 DNA 序列发生修饰性变化序列发生修饰性变化 ( 甲基化甲基化 ) , 使使 rRNA 甲基化甲基化 , 从而使目的从而使目的 基因表达沉基因表达沉默默 。 26 表观遗传学的研究进展表观遗传学的研究进展 表观遗传学补充了表观遗传学补充了 “ 中心法则中心法则” 忽略的忽略的 2个问题个问题 : 哪些因素决定了基因的正常哪些因素决定了基因的正常转录和翻译转录和翻译 ; 核酸并不是存储遗传信息的核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。表观遗传信息可通唯一载体。表观遗传信息可通 过控制基因的表达时间、空间过控制基因的表达时间、空间位置和表达方式调控发育过程位置和表达方式调控发育过程 及各种生理反应。所以及各种生理反应。所以 , 许多许多用用 DNA序列不能解释的现象序列不能解释的现象 ,通通 过表观遗传学的研究找到了答过表观遗传学的研究找到了答案。案。 27 表观遗传调控与肿瘤表观遗传调控与肿瘤 DNA甲基化和染色质的调节因子甲基化和染色质的调节因子 在基因表达、细胞增殖、分化和凋在基因表达、细胞增殖、分化和凋 亡中起着重要作用亡中起着重要作用 ,以抑癌基因为代以抑癌基因为代 表的表的 CpG岛异常甲基化所致基因转录岛异常甲基化所致基因转录 失活已经成为肿瘤表观基因组学失活已经成为肿瘤表观基因组学 (cancerepigenomics)的研究重点。的研究重点。 CpG岛高甲基化导致抑癌基因转录失岛高甲基化导致抑癌基因转录失 活是一个可以逆转的表观遗传学基活是一个可以逆转的表观遗传学基 因修饰过程因修饰过程 , 而而 CpG岛去甲基化可以岛去甲基化可以 恢复抑癌基因功能。因此恢复抑癌基因功能。因此 , DNA去甲去甲 基化作用恢复癌基因功能的研究也基化作用恢复癌基因功能的研究也 成为肿瘤基因治疗的新型手段之一成为肿瘤基因治疗的新型手段之一 。 28 表观遗传调控与双胞胎表观遗传调控与双胞胎 双胞胎拥有同一套遗传物质双胞胎拥有同一套遗传物质 , 本本 来应该长得一模一样来应该长得一模一样 , 而且在小的时而且在小的时 候双胞胎的确让人难以区分候双胞胎的确让人难以区分 ,但是长但是长 大以后很多就会明显不同大以后很多就会明显不同 , 这种差异这种差异 到底是如何来的一直不十分清楚。西到底是如何来的一直不十分清楚。西 班牙国家癌症中心的班牙国家癌症中心的 Fraga等通过对等通过对 160名名 3 74岁的双胞胎进行分析岁的双胞胎进行分析 , 结果表明结果表明 ,在外界影响下基因组在表在外界影响下基因组在表 达水平上的不同导致了双胞胎出现差达水平上的不同导致了双胞胎出现差 异异 。他们对基因组上的。他们对基因组上的 2种修饰作用种修饰作用 进行了检测进行了检测 ,将双胞胎的检测结果进将双胞胎的检测结果进 行比对行比对 , 结果发现结果发现 , DNA的甲基化和的甲基化和 组蛋白的乙酰化作用可以让基因的表组蛋白的乙酰化作用可以让基因的表 达增强或者减弱。在小的时候双胞胎达增强或者减弱。在小的时候双胞胎 基因的表达形式几乎是一样的基因的表达形式几乎是一样的 ,但是但是 年龄在年龄在 28岁以上的双胞胎基因表达特岁以上的双胞胎基因表达特 征就会出现明显的不同。虽然这些修征就会出现明显的不同。虽然这些修 饰作用可能只是改变了一点点饰作用可能只是改变了一点点 ,但是但是 造成的影响造成的影响 ,特别是在疾病方面是十特别是在疾病方面是十 分明显的。分明显的。 29 表观遗传调控与表观遗传调控与 X染色体失活染色体失活 1.在哺乳动物中在哺乳动物中 , 雌雄性个体雌雄性个体 X染色体数目染色体数目 不同不同 , 这类动物需要以一种方式来解决这类动物需要以一种方式来解决 X 染色体剂量的差异。在雌性哺乳动物中染色体剂量的差异。在雌性哺乳动物中 , 2条条 X染色体有一条是失活的染色体有一条是失活的 ,称为称为 X染色染色 体的剂量补偿体的剂量补偿 (dosagecompensation)。 X 染色体失活的选择和起始发生在胚胎发染色体失活的选择和起始发生在胚胎发 育早期育早期 , 这个过程被这个过程被 X失