华氏巨球蛋白血症PPT精品医学课件

华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 本质概念1 详细特点2 治疗方法3 基本概念基本概念 最早于最早于 1944年由年由 Waldenstrom描述描述 ,故又称故又称 Waldenstrom巨球蛋白血症；巨球蛋白血症； 主要表现为：主要表现为： 骨髓中有浆样淋巴细胞浸润 合成单克隆 lgM 2001年年 WHO关于淋巴造血组织分类中，关于淋巴造血组织分类中， 从的临床病理学分型，将其归类为从的临床病理学分型，将其归类为 淋巴浆细胞样淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤 (LPL) 淋巴浆细胞样淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 二者之间有何关联？ LPL WM LPL是由小 B细胞、浆 细胞淋巴细胞和浆细 胞组成的恶性肿瘤 ; 以骨髓或肝、脾、淋 巴结内 淋巴浆细胞 浸 润 ; 血清中存在大量单克 隆 lgM为特征。 Vijay A， Gertz MA认为 ： WM主要表现为 LPL累 及骨髓并且伴有不同程度 的血清 IgM蛋白增高。 关于 WM本质问题的探讨一直存在争议 2002年关于 WM的第二次国际工作组会 议进一步明确 WM仅在 LPL累及骨髓，并 伴有血清 IgM增高时才能诊断，并提出关 于 WM明确的诊断标准 ,见 表 1 WM是 LPL最主要的亚型 除除 WM外，还有继发性巨球蛋白血症，是指在外，还有继发性巨球蛋白血症，是指在 其他类型淋巴瘤中伴发的其他类型淋巴瘤中伴发的 IgM升高，如升高，如 ： 边缘带淋巴瘤 CLL/SLL 套细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 粘膜相关 淋巴瘤 弥漫大 B 细胞淋巴 瘤 伴发 IgM升 高 本质概念1 详细特点2 治疗方法3 流行病学流行病学 LPL/WM是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶 性肿瘤；性肿瘤； 占血液系统恶性肿瘤的占血液系统恶性肿瘤的 1 -2，占非霍奇，占非霍奇 金淋巴瘤的不足金淋巴瘤的不足 5 ,年发病率约年发病率约 3 106; 发病年龄发病年龄 25-92岁，其中位发病年龄为岁，其中位发病年龄为 63- 68岁，男性多于女性，有症状患者中位生岁，男性多于女性，有症状患者中位生 存时间为存时间为 5-6年。年。 发病因素发病因素 有大量关于家庭性疾病的报道，包括 WM 及其他 B淋巴细胞增生性疾病在多代中群 发的现象，由此可见本病与遗传因素有 关。 本病是否与环境因素有关还不肯定； 感染、自身免疫病或特殊职业暴露所引起 的慢性抗原刺激与 WM没有明确的关系 ; 关于丙型肝炎病毒 (HcV)、人类疱疹病毒 8(HHV_8)与 WM之间相互关联的证据仍 有争论。 临床表现临床表现 临床症状通常不明显，且无特异性，最常见的是疲乏、厌食及体 重下降。在疾病进展前数年就可出现雷诺现象及周围神经症状。 215例 WM患者临床症状和体征发生率 体征体征 少数患者以肝、脾、淋巴结肿大为主要表现 紫癜常与冷凝球蛋白血症有关，少数与轻链淀粉样变性有关。 215例 WM患者临床症状和体征发生率 肿瘤浸润 临床症状临床症状 IgM的增高 肿瘤浸润引起的症状： 广泛的骨髓浸润引起全血细胞减少，但溶 骨性损害在 WM患者很少见； 淋巴结及肝、脾肿大； 有时可见肿瘤浸润肺部引起肺部结节、肿 块、胸腔积液等表现； 浸润中枢神经系统引起头痛、头昏、听觉 受损、共济失调、眼球震颤等症状； 其他脏器受侵犯引起相应的临床表现。 单克隆单克隆 IgM增增 高引起的临床高引起的临床 表现有几种不表现有几种不 同机制同机制 : IgM的理化特性 与其他蛋白质的相互作用 抗体的活性及在组织内沉积 单克隆 IgM 本身的黏滞性可引起高粘滞 综合征 IgM冷却后沉淀可导致 I型冷 凝蛋白血症 IgM的相互作用 IgM与 IgG发生反应可引起 型冷凝蛋白血症 IgM还可与红细胞抗原反应 IgM可引起多种神经病变 疲乏、头痛、视力模糊、黏膜出 血倾向和意识障碍以至昏迷 雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、 紫癜和寒冷性荨麻疹 导致出血异常 无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰 ，对称性、远端进行性的感觉运动神 经病伴单神经病 (如垂足或垂腕 ) 引发冷凝集溶血性贫血 主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白 (MAG) 相关的表现；并引起进行性的疼痛感 觉神经病，永久运动性神经病 临床表现 实验室检查实验室检查 几乎所有几乎所有 WM患者的红细胞沉降率患者的红细胞沉降率 (ESR)都增快，这都增快，这 是血中巨球蛋白存在的强有力证据；是血中巨球蛋白存在的强有力证据； 凝血异常多为凝血时间延长；凝血异常多为凝血时间延长； 对所有肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病对所有肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病 变的患者都应除外轻链淀粉样变性；变的患者都应除外轻链淀粉样变性； 血清和尿免疫固定电泳检测出单克隆血清和尿免疫固定电泳检测出单克隆 IgM蛋白蛋白 ,75- 80%的患者单克隆的患者单克隆 IgM轻链为轻链为 k型型 ; 全血黏滞性测量中低切变率是提示全血黏滞性测量中低切变率是提示 WM患者血流动患者血流动 力学改变的最好指标，眼底镜检查是诊断高黏滞力学改变的最好指标，眼底镜检查是诊断高黏滞 性的一个很好的方法；性的一个很好的方法； 骨髓检查骨髓检查 由于骨髓穿刺常由于骨髓穿刺常 “干抽干抽 ”，因此必须进行骨髓活检，因此必须进行骨髓活检 。 根据骨髓浸润的根据骨髓浸润的 形式将其分为形式将其分为 3个个 细胞学亚型：细胞学亚型： 淋巴浆细胞样型 (占 47 )，由小淋巴细胞及 浆细胞样细胞构成， 结节型为主要特征 淋巴浆细胞型 (占 42 ) ，主要由小淋巴细胞和 成熟浆细胞构成，肥大 细胞也可明显存在，间 质性或结节样 多形型 ，骨髓密实，细胞 类型多，包括小淋巴细胞 、浆细胞样细胞、浆细胞 、大变形细胞及含有丝分 裂的免疫母细胞。 PAS反 应阳性 免疫表型免疫表型 Owen等分析了等分析了 111例例 WM，发现，发现 90的病例表达的病例表达 sIg+CD19+CD20+CD5-CD1O-CD23-， 参考参考 1。 Remstein等析等析 26例例 WM，所有病例均表达，所有病例均表达 sIgCD19CD20， 58的病例不表达的病例不表达 CD5CD10CD23。 参考参考 2 。 1 2 WM的淋巴样浆细胞表达泛 B细胞标 志物 (CD19、 CD20、 CD22)、胞浆 IgS 、 FMC7.2、 BCL2、 PAX5、 CD38和 CD79a，不表达 CD10CD23。 5 20的患者表达 CD5， CD5存 在时不能排除 WM的诊断。 遗传学遗传学 到目前为止，尚未发现 LPL特征性的染色体或融 合基因异常 ; 常见的细胞遗传学异常有常见的细胞遗传学异常有 6q2121.1 的缺失的缺失 (占占 55 )、 4或或 5号染色体三体、号染色体三体、 8号染色体单体号染色体单体 ;参考参考 1,2 另外另外 WM没有没有 IgH开关基因的重组，有助于鉴别以开关基因的重组，有助于鉴别以 IgH开关区重组为主要特征的开关区重组为主要特征的 IgM骨髓瘤。骨髓瘤。 参考参考 3 1 2 3 鉴别诊断鉴别诊断 本质概念1 详细特点2 治疗方法3 预后判断预后判断 LPL自然病程大约 5-1O年。 2006年美国血液病年会制定了新的 WM预 后评分系统 (IPSSWM)，根据五大危险因素 ： Hb115 g BPC 1001 09 L 2- MG3 mg L 血清 IgM7 0g/L 年龄 65岁 中危组 低危组 高危组 中危组 低危组 高危组 Hb115 g BPC1 0010 9 L 2- MG3 mg L 血清 IgM7 0g/L 年龄 65岁 小于一个危险因素 多于 2个危险因素 五年生存率 87% 五年生存率 68% 五年生存率 36% 治疗策略治疗策略 WM LPL仍然是不可治愈的疾病，大多 数患者死于疾病进展； “观察、等待 ”是无症状患者的标准治疗策略 ，其 10年的生存率达到 70 -75； 治疗指征 当患者临床表现有血细胞减少 (Hb100g L、 BPC100109 L)、脏器肿大、高黏 滞血症、严重的神经病变、淀粉样变性、 冷球蛋白血症、冷凝集素综合征或有证据 表明疾病转化时需要立即治疗 治疗药物治疗药物 主要的治疗药物包括烷化剂、核苷类似物 和利妥昔单抗，可单独应用或与其他药物 联合 ; 一些新的治疗药物及治疗方案正在探索之 中，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单 克隆抗体如 CD52单抗等。 烷化剂 (苯丁酸氮芥（ 0.1mg/kg） :在临床实践 中应用苯丁酸氮芥治疗 WM已逐渐减少，因其远 期并发 MDS和急性白血病的概率增加。 核苷类似物 （氟达拉滨 (30 mg m2)和克拉屈 滨）：总体反应率为 40 -100，主要的不良 反应是骨髓抑制和免疫 抑制。不少报道认为会 造成患者向弥漫大 B细胞 淋巴瘤或 MDS转化的概 率增高。 利妥昔单抗 (375 mg m2):单独治疗反应率较 低，只有 20 50， 且治疗反应发生较晚。 部分患者可发生血清 lgM 的升高，且并不能延长 患者的无疾病进展生存 时间。 一线治疗 单克隆抗体 (如利妥昔单抗 )；核苷类似物 ( 如氟达拉滨或克拉屈滨 )；烷化剂 (如苯丁酸 氮芥 )； 联合治疗 (核苷类似物 +烷化剂；核苷类似物 +利妥昔单抗；核苷类似物 +烷化剂 +利妥昔 单抗；环磷酰胺为基础的方案 +利妥昔单抗 ；免疫调节剂 +利妥昔单抗 )。 其他治疗其他治疗 CD52单抗：二期临床试验，总有效率单抗：二期临床试验，总有效率 76% ， PR32%，治疗相关副作用较大，主要为，治疗相关副作用较大，主要为 感染；感染； 1 CD40L以及以及 sCD27，可以作为新的治疗靶，可以作为新的治疗靶 点；点； 1 硼替佐米：一项多中心研究显示，起效较硼替佐米：一项多中心研究