多囊卵巢综合症ppt课件

多囊卵巢综合征研究进展 1 前言 PCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中 以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病 1935年由 Stein和 Leventhalin所描述并命名为 Stein- Leventhal综合征 至此，多囊卵巢和多毛、闭经相关联 多年来生殖功能异常一直被认为是 PCOS的重要临床特 征和主要病理基础 以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部 2 Prevalence of PCOS in Various Populations of Women 0 15 30 45 60 75 90 Reproductive-age (4% to 12%) Primary generalized epilepsy Carbamazepine-treated epilepsy Untreated epilepsy Valproate-treated epilepsy Idiopathic generalized epilepsy Unilateral temporolimbic epilepsy With amenorrhea* With oligomenorrhea* Prevalence of PCOS, % *Franks s. N Engl J Med. 1995;333:853-861. Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65. Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419. 3 前言 多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS)常见于 育龄期妇女 , 发生率约为 5 10% PCOS不仅和高雄激素血症有关，而且胰岛素抵抗、高 胰岛素血症也是 PCOS的主要特征 50%的 PCOS患者肥胖， 60%的 PCOS患者存在胰岛素抵 抗 发病率无种族差异性 , 但在 PCOS的临床表现以及肥胖 , 胰岛素抵抗和 2型糖尿病的发病频率上有显著的种族异 质性 4 前言 有关对 PCOS患者的研究发现 ,日本妇女肥胖和多毛的发 生率低于美国和意大利妇女，相应地高雄激素血症和 胰岛素抵抗的频率也低 PCOS可以增加女性不孕 , 2型糖尿病 , 血脂异常 , 心血管 疾病和子宫内膜癌的危险性 , 在 40岁的 子宫内膜癌患 者中 , 1925%合并 PCOS 与对照组相比， PCOS患者中卵巢上皮癌增加 2.5倍。这 种相关性在未使用口服避孕药妇女中更显著 目前认为 PCOS是神经 , 内分泌及代谢系统和卵巢局部 调控失衡而出现的疾病 5 PCOS的临床表现 临床表现多样化，典型的表现为 : 卵巢多囊性改变 , 高雄激素血症和黄体生成素 (LH)/促卵泡激素 (FSH)比 值增高， 不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调 性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、 痤疮、秃顶、肥胖等 . 6 Frequency of Signs and Symptoms Hirsuitism 60-90% Oligomenorrhea 50-90% Infertility 55-75% Polycystic ovaries on US 50-75% Obesity 40-60% Amenorrhea 25-50% Acne 25% Dysfunctional uterine bleeding 30% Normal menstrual pattern 22% Virilization 0-28% Southern Medical Journal; Feb 2001; vol 94, no 2 7 PCOS的临床表现 多毛症及痤疮 皮肤毛囊皮脂腺单位 (PSU)的 发育依赖于 雄激素 雄激素刺激性毛区（乳晕周 、腹中线、唇周、腮 部、 躯体及四肢）出现终期毛囊 ，产生终期毛，其特点为毛 长而黑硬。与体表毫毛过多 有别，后者细、软、无色而 短 雄激素刺激皮脂腺囊产生痤 疮，反复出现或为持续性， PSU的成熟发育既与雄激素水 平有关，又决定于 PSU雄激素 受体对雄激素的敏感性 8 PCOS的临床表现 多毛的评价相对带有主观性 只有极少数的医生在临床工作中使用标准化的评分体 系 在内分泌功能得以评价以前多毛已经得到治疗 在东亚地区高雄激素血症妇女或青春期女性，多毛的 发生频率相对较少 9 PCOS的临床表现 月经失调 PCOS患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周期 ，呈严重月经失调现象。 肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。偶有排卵或黄 体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。 肥胖及黑棘皮征 围青春期 PCOS多伴有肥胖 , 始自学龄期 , 青春期加重。 黑棘皮以分布于颈、腋、腹股沟部位为显著，早期呈淡 棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色素沉着之故 10 PCOS的实验室检查 血雄激素水平升高 包括脱氢表雄酮 (DHEA)、脱氢表雄酮硫化物 (DHEA-S) 、雄烯二酮 (4-A)或 T 单凭一次性血 T化验正常不能排除高雄激素血症 1.血循环中性激素结合球蛋白 SHBG如降低 ,即使总血 T不 升高 , 游离 T比例增多 ,仍可导致雄性化 2.T有时呈周期性分泌 PCOS雄激素水平升高并非源自肾上腺 ,而主要来自卵巢 4-A和 /或 T的合成增多 ,肾上腺 DHEA常无上升 11 PCOS的实验室检查 血 LH水平升高 常伴血 LH及 LH/FSH比值升高 (可 23:1) 经促黄体素释放激素 (LHRH)激发后 LH应答增强 高胰岛素血症和胰岛素抵抗 多囊卵巢 PCOS患者 B超显示卵巢容积增大 (1.5 3 倍 ),卵巢基质增 厚 , 至少有 810个卵泡直径在 28mm,于包囊下呈串珠状 排列 12 病理 双侧卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡 早期卵泡呈多囊性变化 中期囊性卵泡出现硬化 晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变 硬 子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过 长、或为腺瘤状甚至内膜癌 13 14 PCOS的诊断 满足下列三条中的两条方可诊断 ： 排卵异常（不规律排卵或无排卵） 高雄激素的临床表现和 /或高雄激素血症 每侧增大的卵巢各含有 个囊状卵泡 （每侧卵巢各有直径在 2-9mm，数量在 12个以上的囊状 卵泡，和 /或卵巢容量大于 10ml） 同时排除下列疾患诸如 :先天性肾上腺增生 , 高泌乳素 血症或柯兴综合征及卵巢 /肾上腺分泌雄激素肿瘤 15 PCOS的诊断 月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期 3-5天）行 B超检查。 闭经和 /或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱 导撤药性出血后的 3-5天行 B超检查 卵巢容量的计算 = (0.5 x length x width x thickness) 16 PCOS的诊断 目前认为月经周期规则，伴有高雄性激素血症和 /或具 有多囊卵巢的妇女也可能是此综合征的一个部分。 也有一部分多囊卵巢综合征的患者可以存在多囊卵巢 ，但临床没有雄性激素过度分泌的证据，而有排卵异 常。 卵巢功能正常和无高雄激素血症的多囊卵巢不应考虑 的诊断。 17 PCO occur in about 17% to 22% of the general female population Few women with PCO have fully developed PCOS As many as 25% of women with a radiographic finding of PCO have no endocrine or menstrual irregularities An isolated finding of PCO may be a normal variation and does not necessarily imply altered fertility Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:(suppl 4):42-55. Genton P, et al. Epilepsia. 2001;42:295-304. 多囊卵巢 18 PCOS的家系分析和核型分析 由于临床表现的异质性以及目前尚无明确的诊断 标准，因此判断此征的遗传方式非常困难（一般 为常染色体显性遗传） 可能是一种多基因病，环境因素也参与其中 女性以多囊卵巢 (PCO),男性 PCOS以早秃为表型 , 其一级女性亲属受累率为 51% 大部分 PCOS为 46XX,也有 45XO嵌合型 19 PCOS的候选基因 与高雄激素相关基因 胆固醇侧链裂解酶（ CYP11）基因 PCOS的主要遗传易感位点之一， CYP11基因微卫星多 态性与 PCOS的关系研究发现，女性 PCOS216等位基因 比 PCOS216基因型（至少 1个拷贝）血清 T水平更高 17羟化酶和 17、 20裂解酶（ CYP17）基因 芳香化酶（ CYP19）基因 20 PCOS的候选基因 n Genes involved in secretion and action of insulin insulin receptor insulin gene VNTR insulin receptor substrate1 insulin-like growth factor-1 insulin-like growth factor-1 receptor insulin-like growth factor binding protein1+3 PPAR 21 胰岛素基因 卵巢组织上存在胰岛素受体，胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮 使黄素化并诱导 LH受体合成，同时改变肾上腺细胞对 ACTH的 敏感性。胰岛素基因 5端有呈双峰分布的可变数目串联重复（ VNTR） 小卫星， 22 PCOS的候选基因 n Other genes Androgen receptor leptin leptin receptor Activin receptor FSH receptor LH -subunit/LH receptor, Follistatin 23 Theories of PCOS Development PCOS may be caused by interactions between Genetic factors (eg, autosomal dominant transmission) Endocrine factors (eg, increased LH/FSH ratio, increased insulin and androgen concentrations) Metabolic factors (eg, increased insulin resistance, decreased SHBG) Neurologic factors (eg, epileptic discharges) Environmental factors (eg, anabolic steroids) Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan S. Epilepsia. 2001; 42(suppl 3):60-65. Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55.24 PCOS的病因和发病机制 n 下丘脑垂体功能障碍 PCOS患者 LH值高， FSH值正常或偏低，故 LH/FSH 比值大于 2-3， LH对合成的促黄体生成激素释放激素 （ LHRH）的反应增加，因而导致卵巢合成甾体激素 的异常，造成慢性无排卵。 LH水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生 成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多 的雌激素 (雌酮 E1)持续干扰下丘脑垂体功能，引起 LH与卵巢雄激素分泌过多。 25 PCOS的病因和发病机制 n 卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常 有学者认为 PCOS患者卵泡内存在某些物质，如表皮生 长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞 对 FSH的敏感性，提高了自身 FSH阈值，阻碍了优势卵 泡的选择和进一步发育。 26 PCOS的病因和发病机制 n 肾上腺皮质功能异常 因为肾上腺皮质 P450C17酶的复合物调节失常，部分 PCOS患者肾上腺分泌雄激素升高。 n 遗传因素 有研究者认为 PCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗 传。 n 高泌乳素 PCOS中有 20 -30%患者伴有高泌乳素血症。研究者 认为 PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。 27 胰岛素抵抗与 PCOS 28 PCOS的胰岛素抵抗 n IR及高胰岛素血症是 PCOS患者糖代谢异常的基本特征 ，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约 75%，而非肥胖 患者也达 30%以上 n PCOS的肥胖患者占 50% 75%，使 PCOS患者的糖耐量 低减总发生率达 20% 40% 29 PCOS患者 IR的临床特点 (1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较 均有 IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧 IR (2)不同种族患者的临床表现存在差异，但 IR却是共同特 点 (3)患者生殖功能障碍的程度不同， IR程度不同。 月经稀发及无排卵患者 IR严重于部分月经正常及有排 卵患者； 肥胖患者的 IR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于 非肥胖患者 30 PCOS的胰岛素抵抗 n (4)青春期患者常 先 表现为 IR及高胰岛素血症， 后 表现 有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即 IR与生殖 功能障碍在时间上存在先后次序。 近 20年来，大量研究证实 PCOS的 IR为中等程度 IR，胰 岛素介导葡萄糖摄取的效能下降 35% 40% 31 IR的发生机制 n PCOS患者 IR机理十分复杂，可能涉及胰岛素调节葡萄 糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个 器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。 n 目前认为 PCOSIR的主要原因是胰岛素受体后信号传导 障碍 32 胰岛 细胞功能失调 n 主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反 应浓度均明显高于相应的对照组。 n 在与 NGT伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖耐量试 验后发现，急性胰岛素分泌反应 (AIRg)明显低于相应正 常妇女， 即 PCOS患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并 未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度， 其 细胞产生胰岛素反应也迟钝。 33 肝脏 IR n 表现为 HGP合成增加和胰岛素代谢清除下降，这与 PCOS患者是否肥胖有关，不肥胖患者无此异常。 n HGP增加可加快机体 IR状态下对血糖调节的失代偿， 导致高血糖发生及 2型糖尿病。 n 肝脏对胰岛素代谢清除下降是肥胖加重 PCOS的 IR和高 胰岛素血症机理之一 34 外周组织 IR n 主要与肌肉、 脂肪等组织内胰岛素受体后的磷酸化异常 ，使胰岛素信号传递途径缺陷有关。 n 磷酰胺酸分析发现，约 50%PCOS患者皮肤的脂肪细胞上 胰岛素受体的基础磷酸化作用增加，而胰岛素介导的受 体进一步磷酸化作用减弱。前者与受体上丝氨酸残基的 已磷酸化数量增多有关，而后者与受体上胰岛素介导的 酪氨酸残基的可磷酸化数量减少有关。 35 36 外周组织 IR n 实验证实，胰岛素受体 丝氨酸 磷酸化数量 增加 是细胞 内胰岛素信号传递的终止信息。 约 30%PCOS的 IR患者胰岛素受体的基础磷酸化作用及 胰岛素介导受体的进一步磷酸化作用均正常，这些患 者的 IR可能与随后的信号传递缺陷有关 n PCOS患者脂肪细胞膜上 GLUT4数量 下降 ， 这是一种 原发因素，还是继发于受体后信号传递障碍尚不清楚 37 外周组织 IR n 胰岛素受体 丝氨酸 磷酸化 增加 而 酪氨酸 磷酸化 下 降 ，是 PCOS外周组织 IR的主要特征 n 胰岛素与 IGF1的受体有同源性 ,高浓度的胰岛素可 占有 IGF1受体 ,作用于卵泡膜细胞 ,产生 IGF1相应 的效应 ,促进雄烯二酮和睾酮合成 n 垂体邻进部位有胰岛素受体 ,或者同时存在的高 IGF-1血症可促进 LH刺激的卵泡膜细胞增生 ,导致 雄激素过多和卵泡过早闭锁 38 雄激素作用 n 雄激素对 IR影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周 组织降解有抑制作用，还表现在人为使用雄激素使胰 岛素介导葡萄糖摄取下降 1/3，药物及手术治疗 PCOS 的雄激素过多，可改善高胰岛素血症及 IR。 n 有关 PCOS的 IR与雄激素过多之间的关系尚未阐明，但 两者之间很可能是互为因果关系。不过，雄激素诱导 的 IR较为轻微 39 IR对 PCOS患者生殖功能障碍的影响 n (一 )高胰岛素血症引起雄激素过多 n 1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接 作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。 这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素 P450C17酶 活性增加，加速细胞内孕酮转化为 17羟孕酮及 17羟 孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，细胞色素 P450 C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有 关。 n 高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作 用，这表明 PCOS卵巢内细胞色素 P450C17酶失调是 PCOS患者固有缺陷。 40 IR对 PCOS患者生殖功能障碍的影响 n 2.间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不 协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。 n PCOS患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素 (LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致 认识。 n 临床上促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)降调节垂 体 LH释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢 的雄激素过多，这表明 LH对于 PCOS患者胰岛素介导 卵巢雄激素过多仍起决定性作用。 41 IR对 PCOS患者生殖功能障碍的影响 n 3.生物利用度升高：高胰岛素血症 抑制 肝脏合成性激素 结合球蛋白 (SHBG)，导致游离性激素水平升高，使机 体对性激素的生物利用度升高。 n 目前认为，外周血中 SHBG的水平高低是反映人体高胰 岛素血症及 IR程度的生化标志 42 IR对 PCOS患者生殖功能障碍的影响 n 4.肾上腺因素： n 约 50% PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S)浓度升高 ，提示肾上腺也与 PCOS的雄激素过多有关。 PCOS患 者 DHEA-S升高机理是： n (1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素 P450C17活 性，如同该酶在卵巢组织内，在高胰岛素血症作用下 升高 43 IR对 PCOS患者生殖功能障碍的影响 n (2)GnRH-a治疗 PCOS的卵巢雄激素过多， DHEA-S也下 降；由女变男的换性手术患者接受雄激素治疗后， DHEA-S水平升高；反之，由男变女的换性手术患者接 受雌激素治疗后， DHEA-S水平下降。这提示，卵巢雄 激素过多可诱导肾上腺雄激素过多，即卵巢 -肾上腺相 互作用。 n 总之， PCOS的雄激素过多主要是胰岛素协同 LH作用 于卵巢内卵泡膜细胞的结果。 44 高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 n 卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是 PCOS患者生殖功能障 碍的另一特征。 n 正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化及排 卵等一系列生理过程。 n PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是 卵泡募集数量较多 、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发 生。 45 高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 n 卵泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能 的影响有关 n (1)PCOS患者无排卵的机理不在于垂体或卵巢本身，而 主要与卵巢内相应单个卵泡对促性腺激素的敏感性过 高有关。 (2)异常发育的卵泡命运似在其窦前的非促性腺激素敏 感阶段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性过高的卵泡，可能使颗粒细胞合 成过多雌二醇 (E2) 46 高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 n 因卵泡期垂体促卵泡激素（ FSH）分泌处于 E2严格的 负反馈调节之中，而 LH则不如此。 n 过多的 E2使 FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡 发育，即异常卵泡也干扰正常卵泡发育，优势卵泡选 择受阻。 47 高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 n PCOS患者体外培养卵巢组织的研究表明： n (1)单个颗粒细胞的 E2合成量大于正常相应细胞，其中 无排卵患者 FSH诱导颗粒细胞 E2合成量是正常细胞的 6 10倍； n (2)颗粒细胞经胰岛素培养后，其 LH诱导其性激素合成 的反应性大大增强； n (3)体外培养卵泡经胰岛素处理后颗粒细胞获得 LH反应 性的时相明显提前，即相对于正常相应阶段卵泡， PCOS的卵泡已是 “ 老龄卵泡 ” 48 高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 n 如下临床现象提示高胰岛素血症与卵巢多囊性改变的 形成： n (1)青春期妇女 IR及高胰岛素血症形成后，卵巢呈多囊 性改变是一种常见超声征象； n (2)胰岛素可协同人绒毛膜促性腺激素致大鼠无排卵及 多囊性卵巢动物模型； n (3)卵巢呈多滤泡性改变的妇女也有高胰岛素血症，并 与卵巢体积增大呈正相关。 n PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同 FSH作用于颗 粒细胞的结果。从功能角度，高胰岛素血症对 PCOS的 生殖功能障碍起促性腺激素样作用。 49 IR对 PCOS患者代谢异常的影响 n (1)高胰岛素血症及糖耐量低减 n 患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的 4倍，肥 胖加剧了患者的糖代谢异常。 n PCOS患者高胰岛素血症是 IR状态下机体对血糖调节的 代偿阶段，而肥胖使该阶段缩短，使 PCOS患者的糖尿 病发生率升高达正常人群的 7倍，其发病时间也提前近 30年 50 IR对 PCOS患者代谢异常的影响 (2).血脂异常 n 主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇 水平上升，高密度脂蛋白水平下降。 n 载脂蛋白 A-1及脂蛋白 (a)也有异常。 n 肥胖使血脂异常更加明显。 51 IR对 PCOS患者代谢异常的影响 (3).心血管系统异常 n 1.收缩压升高，主要见于肥胖患者，与高胰岛素血症水 平呈正相关； n 2.动脉管壁的粥样斑块形成，与高胰岛素血症直接有关 ； n 3.血纤溶酶原激活抑制因子 -1浓度升高，此为冠心病 (CHD)发生的独立危险因子； n 4.主动脉瓣区血流速度下降。 52 IR对 PCOS患者代谢异常的影响 n PCOS患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心 血管系统改变类似 n 从循环角度而言，生育年龄的 PCOS患者已提前衰老。 正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关 。长期的随访研究发现， PCOS患者的糖尿病及高血压 病发生率有升高，但 CHD发生率未上升，这与 PCOS患 者过多雌激素的保护作用有关 n IR状态下， PCOS患者表现的上述代谢异常，实际反映 了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐 渐变成失代偿的过程 53 PCOS患者 IR的治疗 n PCOS的近期治疗目的是治疗代谢综合征、改善生殖功 能； n 远期目的是防治代谢并发症，治疗手段是改善 IR、降 低代偿性高胰岛素血症。 54 PCOS患者 IR的治疗 n 1.节食、运动及减肥 这是治疗 PCOS患者 IR的 基本措施 患者体重下降 7% 15%，即可改善 IR并使糖耐量低减 好转，部分患者可恢复自发月经，甚至有 30患者排 卵受孕。部分节食困难的患者可考虑食欲抑制剂。 55 PCOS患者 IR的治疗 n 二甲双胍的作用机理： 抑制小肠吸收葡萄糖降低 HGP合成 增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性 增加外周组织对葡萄糖非氧化代谢（包括糖原储存以 及转化为乳酸和 TG），抑制脂肪细胞释放 FFA 增加小鼠脂肪细胞 GLUT4的表达和活性 对胰腺 B细胞分泌胰岛素无直接影响 56 Metformin, PCOS, Ovulation Nestler, et al. 1998 n First R, P-C trial of metformin in PCOS n 61obese PCO randomized to met or placebo n 35 days, add CC 50 mg x 5 days n First month - 40 % vs 4 % ovulated n Overall- 89 % vs 12 % ovulated 57 PCOS Management n Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, et al. Fertil Steril 2001 58 Metformin and Ovulatory Rates 56 obese PCOS women refractory to CC Metformin 1,700 mg day or placebo x 2 mo Add CC 100 mg x 5 d second month Met + CC ovulation rate 77.7 % Placebo + CC ovulation rate 14.3 % Pregnancy rate 14 % vs 0 % Kocak et al, Fertil Steril 77:2002 59 Percent changes after 8 weeks on Metformin therapy Metabolism, vol 43, no 5; 1994 60 PCOS患者 IR的治疗 n 噻唑烷二酮类药物 (TZD) n 高浓度的胰岛素和 IGF1共同刺激卵泡细胞和颗粒细胞 , 促进其增生和合成雄激素 ,TZD类药物通过直接作用于 卵巢或间接作用于垂体的胰岛素受体 ,使 LH的分泌下降 ,雄激素的合成也减少 61 PCOS患者 IR的治疗 降低空腹胰岛素浓度及糖耐量后的胰岛反应浓度； SHBG血浓度升高 0.4 2倍，游离睾酮下降； 垂体 LH