毒理学基本概念PPT课件

1 三鹿原董事长田文华被判无期并处罚金 2000多万 2 第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念 第二章第二章 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念 第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量 -量反应关系和 剂量 -质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用 毒物 毒性 毒性作用及分类 损害非损害作用 联合毒性作用 靶器官 生物学标志物 一、毒物一、毒物 n 毒物（ Toxicant) 在一定条件下 ，较少剂量即 能够对机体产生损害 作用或 使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。 中毒： 毒物进入机体后引起的病理过程。 （ 1）毒物主要通过化学损伤使生物体遭受损害。 有机磷酸酯类农药抑制 胆碱酯酶 的活性。 （ 2）毒物与非毒物无绝对界限。 广义上的毒物 区分一种外源化学物是否有毒，必须充分考虑 其接触的 剂量 和 途径 。 （ 1）人体对硒（ Se）的每日安全摄入量为 50 200g，低 于 50g 则会导致心肌炎、克山病免疫力下降等疾病；摄 入量在 200 1000g之间则会导致中毒；如每日摄入量 超过 1mg则可导致死亡。 （ 2） 正常情况下氟是如人体组成所必需的微量元素；过量 的氟化物吸收进入人体后，可作用于骨骼，使机体的钙 、磷代谢紊乱，导致 低血钙、氟斑牙和氟骨症 等一系列 病理性变化；氟及其化合物如果是直接与呼吸道和皮肤 接触，则会产生强烈的刺激作用和腐蚀作用。 毒物分类毒物分类 n 工业化学品 ：生产原料、辅料、中间体、副产品等； 食品添加剂 ：食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品 ：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品 ：化肥、杀虫剂、保鲜剂、生长调节剂等； 医用化学品 ：药物、消毒剂、血管造影剂（碘普罗胺）等； 环境污染物 ：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素 ：如动物毒素、植物毒素、细菌 /霉菌毒素等； 军事毒物 ：如沙林、芥子气、索曼等毒素； 放射性物质 ：如放射性核素、天然放射性元素等。 毒素（ Toxin） n 毒素是毒物的一种，特指由活的有机体产生 的一类特殊毒物。 n 植物毒素（ phytotoxin） n 动物毒素（ zootoxin） n 霉菌毒素（ mycotoxin） n 细菌毒素（ bacterial toxin） 内 /外 二、毒性 n 毒性 (toxicity)是指外源化学物与机体接触或进入体内 的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。 n 毒性高：小 剂量 即可对机体造成一定的损害 ; n 毒性低：大 剂量 才呈现毒性。 引起机体某种有害反应的 剂量 是衡量毒物毒性的指标 毒 性 n 影响毒性的因素： v 剂量：动物机体每 kg体重接触毒物的量。 v 接触途径（经静脉、经口、经皮等） v 接触期限、 接触速率和 频 率 同一毒物、同一剂量，如果接触途径不同，引起的毒性反应不同 。在说明某种毒物的毒性剂量时，必须说明接触毒物的途径。 接触期限接触期限 （强度、性质差别）（强度、性质差别） 急性毒性试验 24小时内一次或多次高剂量染毒 亚急性毒性试验 1个月或 1个月内的重复高剂量染毒 亚慢性毒性试验 1-3个月内的多次低剂量染毒 慢性毒性试验 3个月以上的重复低剂量染毒 毒 性 苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而较长时间重 复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。 接触速率：接触速率： 染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。 接触频率：接触频率： 接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。 选择毒性（ selective toxicity） n 一种化学物质 只对某一种生物产生损害作用 ，而对其他 种类生物无害；或 只对机体内某一组织器官发挥毒性 ， 而对其他组织器官不具毒作用。 n 受到损害的生物或组织器官称为靶生物或 靶器官 。 n 外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高。 甲基汞的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中 的浓度却远低于肝脏和肾脏。 外源化学物对机体存在选择毒性的原因 n 1. 物种和细胞学的差异 动 /植物、原 /真核细胞（细胞壁无 /有） n 2. 不同生物或组织器官对外源化学物货其毒性代谢产物 的蓄积能力不同 如在医学上用放射性 I 131治疗甲状腺机能亢进，就是利 用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。 n 3. 不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复 能力存在差异 化合物 N-甲基 -N-亚甲基脲（ MNU）对大鼠诱发的肿瘤主 要在胸部，在肝脏中从未发现。 4. 不同生物或组织器官对外源化学物在体内 生物转化过程有差异 （ 1）小鼠能抵抗黄曲霉毒素 B1的致肝癌作用，而大鼠即使摄入很少量黄 曲霉毒素 B1也会诱发肝脏肿瘤。（小鼠：谷胱甘肽转硫酶的同工酶） （ 2）人对甲醇的毒性就特别敏感。 （ 3）磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。 甲氧苄氨嘧啶 谷氨酸 + 细菌 三、毒性作用及分类 n 毒性作用指外源化学物对生物体的 损害作用 。 毒作用是其 本身 或 代谢产物 在作用部位达到一定数量 并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果 。 毒作用分类 n 速发或迟发性作用 n 局部或全身作用 n 可逆或不可逆作用 n 对形态功能的影响 n 过敏性反应 n 特异体质反应 过敏 性反应 / 特异体质反应 v 速 发 性毒作用 (immediate toxic effect) 某些外源化学物在一次接触后的短 时间 内所 引起的即刻毒性作用 。 v 迟发 性毒作用 (delayed toxic effect) 在一次或多次接触某种外源化学物后， 经 一 定 时间间 隔才出 现 的毒性作用 。 有机磷类化合物、致癌性外源化学物。 毒作用分类 毒作用分类 v 局部毒性作用 (local effect)是指某些外源化学 物在 机体接触部位 直接造成的 损 害作用。 v 全身毒性作用 (systemic effect)是指外源化学物 被机体吸收，并分至全身后所 产 生的 损 害作用。 毒作用分类 v 可逆作用 (reversible effect)是 指停止接触 后可逐 渐 消失的毒性作用。 浓 度低、 时间 短、 损伤轻 。 v 不可逆作用 (irreversible effect)是指在停 止接触外源化学物后其毒性作用 继续 存在， 甚至 对 机体造成的 损 害作用可 进 一步加深。 肝硬化、肿瘤。 毒作用分类 n 对形态的影响 机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化 。 多数不可逆：组织坏死、神经元损伤。 n 对功能的影响 外源化学物引起靶器官功能的 可逆性变化。 IgE免疫球蛋白 v 机体 对 外源化学物 产 生的一种 病理性免疫反 应 主要见于过敏性体质及过敏性疾病，如哮喘、 过敏性鼻炎、荨麻疹等。 v 过敏反应是由化学物质的突然释放导致的，包 括血液和组织细胞中的 组胺 。这种释放又是 由抗体（免疫球蛋白 IgE ）对不良物质 ( 过敏 原 ) 的反应引发的。 v 特异性过敏性体质人群的血清里 IgE免疫球蛋 白含量高出正常人几倍到几十倍，是患者发生 急性荨麻疹的内在致病因子。 过敏性反应（ hypersensitivity） 普通食物引发急性荨麻疹原因 u 患者对蛋白质过敏 某些食物蛋白质会诱导特异性体质患者产生大量 IgE免疫球蛋白，结 果形成抗原抗体免疫复合物，导致机体产生大量 组织胺、缓激肽 等 生物活性物质，这些生物活性物质能使皮肤、胃肠道毛细血管扩张 ，血管内血清渗出血管外，出现皮肤水肿，形成风团而引发急性荨 麻疹，同时导致胃肠道平滑肌收缩紊乱而伴有阵发性腹痛。 n 患者对蛋白胨过敏 患者机体消化食物的能力减弱，只能将食物蛋白质消化分解成中间 产物 蛋白胨，不能继续分解成氨基酸和小分子肽， 蛋白胨通过 肠黏膜吸收后，能形成抗原抗体免疫复合物，同样能导致机体产生 大量组织胺、缓激肽等生物活性物质 ，引发急性荨麻疹和腹痛。 v 特异体质反应 (idiosyncratic reaction) 机体对外源化学物的一种 遗传性 异常反应。 （ 1）肌肉松弛剂丁二酰胆碱能迅速被血清胆碱酯酶分解 。但有些病人缺乏这种酶，当接受一个标准治疗剂量的丁 二酰胆碱后，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。 （ 2）对亚硝酸盐和其它能引起高铁血红蛋白症的外源化 学物异常敏感的人，其体内则缺乏 NADH高铁血红蛋白还 原酶。 毒作用的描述 n 效应（ Effect） 指一定剂量的某一物质与机体接触后所引 起的生物学变化，这种变化的程度可以用计量单位来表示 。 红细胞数、白细胞数 x个 /mmLmm，血糖 xmg/100ml，酶 X单位 n 反应（ response） 指一定剂量的某一物质与机体接触后呈 现某种效应成都的个体数在该群体中所占的 比率 （ %）。 某食物中毒，吃该食物的 100人中， 80人呕吐、腹泻， 5人中毒死亡， 则该食物中毒发生率为 80%，死亡率 5%。 v 毒效应谱 (spectrum of toxic effects) 指 机体接触外源化学物后，所引起的多种生物学 变 化 ： 机体对外源化学物的负荷增加 意义不明的生理和生化改变 亚临床改变 临床中毒 甚至死亡 毒作用的描述 四、损害作用与非损害作用 n 损害作用 (adverse effect)的特点 1. 机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响， 寿命可能缩短。 2. 机体功能容量降低或对外加应激的代偿能力降低 。 3. 机体维持稳态能力下降。 4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高 。 对损害作用的新认识 n 随着接触外来化合物剂量的增加，机体对外来化合物的 代谢转化效率降低，或外来化合物有体内消除的速度（ T1/2） 变慢。 n 对代谢过程具有关键性作用的酶被抑制或机体内某些系 统的相对活力发生改变。 n 由于某些酶活力的抑制，可使与其有关的天然底物在体 内的浓度或含量增高，造成严重功能紊乱。 酶在医学上的重要性 n 酶与某些疾病的关系 白化症：酪氨酸羟化酶缺乏；蚕豆病患者： 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏 n 酶在疾病诊断上的应用 急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性显著升高； 肝炎：血清转氨酶升高； 心肌梗塞：血清乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶明显升高； n 酶在临床治疗上的应用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科扩创，化脓伤口净化及胸、腹腔浆膜 粘连的治疗；应用纤溶酶、链激酶、尿激酶等，以溶解血块，防止血栓 的形成等。 损害作用与非损害作用 n 非损害作用与损害作用具有一定的 相对 意义。有时难以 判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作 用还是损害作用。 n 应充分地认识到对 损害作用与非损害作用判断的相对性 和发展性 。 五、联合毒性作用 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒 性作用。 n 相加作用 (additive effect) n 独立作用 (independent effect) n 协同作用 (synergistic effect) n 加强作用（ potentiation） n 拮抗作用 (antagonistic effect) 相加作用 (additive effect) 指多种化学物 同时存在 时的毒效应为各化学物 分别 作用 时毒效应的总和。 例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫 化学物化学物 A 效应效应 B 化学物化学物 B 效应效应 A靶器官靶器官 独立作用 (independent effect) n 由于不同性质的毒物有 不同的作用部位、不同的靶 器官 ，而这些部位与靶器官之间在功能关系上不密 切，因而 出现各自不同的毒效应。 化学物化学物 A 效应效应 B 化学物化学物 B 效应效应 A 靶靶 B 靶靶 A 独立作用 (independent effect) 协同作用 (synergistic effect) n 多种化学物 同时存在 时的毒效应 超过 各单个化学物 分别作用 时毒物效应的总和。 化学化学 物物 A 效应效应 B 化学物化学物 B 效应效应 A 靶器官靶器官 化学物化学物 C 效应效应 C 协同作用 (synergistic effect) 加强作用 （ potentiation effect） n 指一种化学物对某器官或系统并 无毒 性，但 与另一种 化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强 ，称为加 强作用。 化学物化学物 A 化学物化学物 B 效应效应 B靶器官靶器官 效应效应 C 加强作用 （ potentiation effect） 拮抗作用 (antagonistic effect) n 多种化学物 同时存在 时的毒效应 低于 各化合物 分别 作用 时毒效应的总和 。 化学物化学物 A 效应效应 B 化学物化学物 B 效应效应 A靶器官靶器官 效应效应 C 拮抗作用 (antagonistic effect) l 毒物吸收进入体内以后直接选择性发挥毒性作用 的组织器官称为该毒作用的 靶器官 。 许多化学物质有特定的靶器官（一对多或多对一 ） 脑（甲基汞）、甲状腺（碘化物）、肾脏（镉） 毒作用的强弱与靶器官中含该毒物的浓度有关 六、靶器官 (target organ) 靶器官不一定是 效应器官 有机磷酸酯农药的靶器官是神经系统，而效应器官则是 瞳孔、唾液腺和横纹肌等。 靶器官也不同于蓄积器官 DDT等氯化烃类农药的靶器官是中枢神经系统和肝脏， 但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。 靶器官 (target organ) 该器官的血液供应； 存在特殊的酶或生化途径； 器官的功能和在体内的解剖位置； 对特异性损伤的易感性； 对损伤的修复能力； 具有特殊的摄入系统； 代谢毒物的 能力和活化 解毒系统平衡； 毒物与特殊的生物大分子结合等。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有 多种原因 生物学标志 (biomarker， biological marker) 外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物 或其生物学后果的测定指标。 接触生物学标志物 效应生物学标志物 易感性生物学物 七、生物学标志 是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代 谢产物，或它们与内源性物质的反应产物，作为吸收剂 量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。 体内剂量标志 可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含 量，即内剂量或靶剂量。 生物效应剂量标志 可以反映化学物质及其代谢产物与某些组 织细胞或靶分子相互作用所形成的 反应产物含量 。 接触生物学标志 (biomarker of exposure) 评价接触水平建立生物阈限值 接触标志 效应标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应 易感性标志 图 2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应生物学标志 (biomarker of effect) 指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标。 早期效应生物学标志 结构和 /或功能改变效应生物学标志 疾病效应生物学标志 v 易感性生物学标志 (biomarker of susceptibility) 反映机体对化学物质毒作用敏感程度的信息，即反映机体先天具有或 后天获得的 对接触外源性物质产生反应能力 的指标。 反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。 接触标志用于人群可 定量确定个体的暴露水平 ； 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系 ，可用于 确定剂量 反应关系 和有助于在高剂量暴 露下获得的动物实验资料 外推 人群低剂量暴露的 危 险度 ； 易感性标志可 鉴定易感个体和易感人群 ， 应在危险度评价和危险度管理中予以充 分的考虑。 生物学标志的重要作用 第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量 质反应关系 剂量 量反应与质反应 剂量 -量反应关系和剂量质反应关系 剂量 -反应曲线 剂 量 剂量剂量 (dose) mg/kg体重， mg/m3空气， mg/L水等 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 n 接触剂量 (exposure dose) 又称外剂量 (external dose)是指外 源化学物与机体 (如人、指示生物、生态系统 )的接触剂量，可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 n 吸收剂量 (absorbed dose) 又称内剂量 (internal dose)，是指 外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。 n 到达剂量 (delivered dose) 又称靶剂量 (target dose)或生物有 效剂量 (biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器 官 (如组织、细胞 )的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 量反应与质反应 v 量反应量反应 (graded response) 通常与表示化学物质在个体中 引起的毒效应强度的变化。 v 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。 这类效应称为量反应。 通常是以单位体重接触的外源化学物数量或 环境中的浓度来表示。 （ mg/kg）（ mg/m3空气， mg/L水） v 质反应质反应 (quantal response) 用于表示化学物质在群体中 引起的某种毒效应的发生比例。 v 属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只 能以 “阴性或阳性 ”、 “有或无 ”来表示，如死亡或存活、患病或未 患病等，称为质反应。 生物学改变 剂量 -量反应关系和剂量 -质反应关系 n 剂量量反应关系 （ graded dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 应强度之间的关系。 n 剂量质反应关系 （ quantal dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的 关系。 剂量反应关系的存在被视为受试物与机 体损伤之间存在因果关系的证据。 剂量 -反应曲线 对称 S形曲线 S形曲线 非对称 S形曲线 直线 抛物线 有机磷化合物 第三节 表示毒性常用指标 致死剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带 第三节 表示毒性常用指标 毒性的 描述方法 比较 相同剂量 外源化学物引起的毒作用强度 比较引起 相同的毒作用 的外源化学物剂量 毒性参数 毒性上限参数 （在急性毒性试验中以死亡为 终点的各项毒性参数） 毒性下限参数 （有害作用阈剂量及最大未观 察到有害作用剂量） 致死剂量 n 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外 源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓 度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂 量来表示。 n 绝对致死量 或浓度 (LD100或 LC100) n 半数致死剂量 或浓度 (LD50或 LC50) n 最小致死剂量 或浓度 (MLD,LD01或 MLC,LC01) n 最大耐受剂量 或浓度 (MTD,LD0或 MTC,LC0) 致死剂量 n 绝对致死量或浓度 (LD100或 LC100)： 指引起一组受试 实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 n 半数致死剂量或浓度 (LD50或 LC50)： 指引起一组受 试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 n 最小致死剂量或浓度 (MLD， LD01或 MLC， LC01)： 指 一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小 剂量或浓度。 n 最大耐受剂量或浓度 (MTD， LD0或 MTC， LC0)： 指一 组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或 浓度。 阈剂量和最大无作用剂量 n 阈剂量（ threshold dose） 指化学物质引起受试对象 中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最 低剂量，又称为 最小有作用剂量（ minimal effect level,MEL） 。 n 急性阈剂量（ acute threshold dose, Limac） 为与化 学物质一次接触所得。 n 慢性阈剂量（ chronic threshold dose, Limch） 则为 长期反复多次接触所得。 阈剂量和最大无作用剂量 n 观察到的损害作用的最低剂量 (lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起 机体 (人或实验动物 )形态、功能、生长、发育或寿命某 种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物 种、品系的正常 (对照 )机体是可以区别的。 阈剂量和最大无作用剂量 n 最大无作用剂量（ maximal no-effect dose,ED0） 指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用 现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害 作用的最高剂量。 阈剂量和最大无作用剂量 n 未观察到的损害作用剂量 (no observed adverse effect level， NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引 起机体 (人或实验动物 )形态、功能、生长、发育或寿命 可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。 毒作用带 n 毒作用带（ toxic effect zone） 指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的 距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综 合评价外来化合物危险性的常用指标。 毒性参数和安全限量的剂量轴 毒作用带 低 高 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或 VSD LD01 慢性 急性 毒作用带 n 急性毒作用带（ acute toxic effect zone,Zac） 半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急 性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反 之，则说明引起死亡的危险性小。 毒作用带 n 慢性毒作用带（ chronic toxic effect zone,Zch ） 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为： Zch= Limac /Limch Zch值大，说明 Limac 与 Limch