抗真菌抗病毒药PPT课件

抗真菌药抗真菌药 1 l真核微生物： 属于真核生物类的微生物 酵母菌（单细胞真菌） 霉菌（丝状真菌） 蕈菌（大型真菌） 真 菌 显微藻类 原生动物 2 是 一类单细胞真菌的通称，多数 出芽繁殖少数裂殖或产子囊孢子 ，能发酵糖类产能，细胞壁含 葡 聚糖和甘露聚糖 ，含糖量高、喜 酸性的水生环境生长。 一、酵母菌 (Yeast) 真菌的形态和结构 3 典型酵母菌（典型酵母菌（ Saccaharomyces cerevisiae） 子细胞 出芽痕 2、酵母菌的形态和大小 4 3、酵母菌的形态构造 线粒体线粒体 芽体液泡芽体液泡 细胞壁细胞壁 核核 芽体芽体 液泡膜液泡膜 细胞膜细胞膜 5 细胞壁细胞壁 蛋白质 磷酸甘露聚糖 甘露聚糖 葡聚糖 细胞质膜 6 磷脂 膜蛋白 酵母菌细胞膜酵母菌细胞膜 7 真核 核孔 酵母菌细胞核酵母菌细胞核 核核 膜膜 染色质染色质 核核 仁仁 核基质核基质 8 4、酵母菌的繁殖方式和生活史、酵母菌的繁殖方式和生活史 无性繁殖无性繁殖 有性繁殖有性繁殖 芽殖 (bidding) 裂殖 (fission) 产无性孢子 掷孢子 (ballistospore) 产子囊孢子 (ascospore) 9 酵母菌（ Saccharomycres cervisiae）的芽殖过程 10 掷孢子 (ballistospore)的形成和射出过程 11 酵母菌与人类酵母菌与人类 12 绒毛状，网状，或絮状真菌通称为霉菌绒毛状，网状，或絮状真菌通称为霉菌 。是俗名，意为发霉的真菌。是俗名，意为发霉的真菌。 霉菌的形态和结构霉菌的形态和结构 (Mould) 13 2、菌丝、菌丝 (hypha,hyphae) 由孢子萌发而产生的由孢子萌发而产生的 环境中常能见到霉菌 14 3、菌落（、菌落（ colony） 菌丝顶端延长，旁侧分支，相互交错成团，形成菌菌丝顶端延长，旁侧分支，相互交错成团，形成菌 丝体，称为霉菌的菌落。丝体，称为霉菌的菌落。 15 4、霉菌的个体形态和结构、霉菌的个体形态和结构 根霉（根霉（ rhizopus） 毛霉毛霉 (mucor) 曲霉曲霉 (aspergillus) 青霉青霉 (penicillium) 16 假根 匍匐枝 孢囊梗 孢子囊 囊 托 囊轴 根霉（根霉（ rhizopus） 17 毛霉毛霉 (mucor) 孢子 孢子梗 孢子囊 囊轴 18 曲霉曲霉 Aspergillus 足细胞 分生孢子梗 分生孢子 项囊 19 曲霉的分生孢子穗扫描电镜图片曲霉的分生孢子穗扫描电镜图片 20 青 霉 (penicillium) 分子孢子梗 分生孢子 小梗 梗基 21 真菌的生长和培养特性真菌的生长和培养特性 一、真菌的生长要求一、真菌的生长要求 真菌对营养的要求不高。糖、淀粉甚至纤维素均可真菌对营养的要求不高。糖、淀粉甚至纤维素均可 坐其生长所需要的碳素来源。任何氨基酸和蛋白胨都坐其生长所需要的碳素来源。任何氨基酸和蛋白胨都 可成为氮素来源，甚至还可以利用氨盐、硝酸盐、亚可成为氮素来源，甚至还可以利用氨盐、硝酸盐、亚 硝酸盐和尿素进行生长。大多数真菌喜在酸性环境中硝酸盐和尿素进行生长。大多数真菌喜在酸性环境中 生活，适宜生活，适宜 PH3-6。绝大多数真菌的生长适宜温度为。绝大多数真菌的生长适宜温度为 22-28 。真菌在生长过程中需要有充足的氧气和较。真菌在生长过程中需要有充足的氧气和较 高的湿度。在干燥的环境中，真菌的孢子可转入休眠高的湿度。在干燥的环境中，真菌的孢子可转入休眠 状态。状态。 22 二、真菌的抵抗力二、真菌的抵抗力 真菌的菌丝和孢子对热的抵抗力不强，加真菌的菌丝和孢子对热的抵抗力不强，加 热热 60-701h 时即可将它们杀灭。但真菌对时即可将它们杀灭。但真菌对 低温、干燥、日光、紫外线和常用的化学消低温、干燥、日光、紫外线和常用的化学消 毒剂均有较强的抵抗力。毒剂均有较强的抵抗力。 23 真菌的致病性真菌的致病性 真菌通过不同的形式引起动物的不同疾病真菌通过不同的形式引起动物的不同疾病 , 有些呈寄生性致病作用有些呈寄生性致病作用 ,有些呈条件性致病作有些呈条件性致病作 用用 ,有些则产生毒素使动物中毒有些则产生毒素使动物中毒 . 1 致病性真菌感染致病性真菌感染 :主要是一些外源性真菌感染主要是一些外源性真菌感染 ,可造成皮可造成皮 肤肤 ,皮下和全身性感染皮下和全身性感染 ,目前对其致病机制还不完全了目前对其致病机制还不完全了 解解 .皮肤癣菌具嗜角质性皮肤癣菌具嗜角质性 ,在皮肤局部大量繁殖在皮肤局部大量繁殖 ,引起局引起局 部的炎症和病变部的炎症和病变 . 24 2 条件致病真菌感染条件致病真菌感染 : 一些内源性真菌如念珠菌和曲霉菌一些内源性真菌如念珠菌和曲霉菌 等等 ,致病性不强致病性不强 ,只在机体免疫力降低或长期应用广只在机体免疫力降低或长期应用广 谱抗生素或放射治疗后谱抗生素或放射治疗后 ,发生机会感染发生机会感染 ; 3 真菌变态反应性疾病真菌变态反应性疾病 :一部分真菌能引起变态反应阳性一部分真菌能引起变态反应阳性 ,但不致病但不致病 .但曲霉和青霉等污染空气时但曲霉和青霉等污染空气时 ,引起接触性引起接触性 皮炎等疾病皮炎等疾病 ; 4 致肿瘤致肿瘤 : 如黄曲霉毒素毒性很强如黄曲霉毒素毒性很强 ,小剂量就有致癌作用小剂量就有致癌作用 . 自然界中自然界中 ,除了黄曲霉外除了黄曲霉外 ,黑曲霉和赤曲霉等也可以黑曲霉和赤曲霉等也可以 产生黄曲霉毒素产生黄曲霉毒素 . 25 5 真菌性中毒真菌性中毒 :饲料中的真菌饲料中的真菌 ,动物食用后可导致急性或动物食用后可导致急性或 慢性中毒慢性中毒 .引起中毒的主要是产生的毒素作用引起中毒的主要是产生的毒素作用 .黄曲霉黄曲霉 的黄曲霉毒素和岛青霉的岛青霉素等可引起肝损害的黄曲霉毒素和岛青霉的岛青霉素等可引起肝损害 ,桔桔 青霉的桔青霉素可引起审小球损害青霉的桔青霉素可引起审小球损害 ,导致急性或慢性肾导致急性或慢性肾 病等病等 ; 6 真菌的免疫原性真菌的免疫原性 : 一般认为真菌感染一般认为真菌感染 的康复主要靠细的康复主要靠细 胞免疫胞免疫 ,血清中抗真菌抗体滴度虽然很高，可用于血清血清中抗真菌抗体滴度虽然很高，可用于血清 学诊断学诊断 ,但不能抑制真菌的生长但不能抑制真菌的生长 . 26 真菌病的防治真菌病的防治 1保持环境、用具饲料和垫料等的干燥保持环境、用具饲料和垫料等的干燥 ,并进行有效的消并进行有效的消 毒是防止真菌感染的先决条件毒是防止真菌感染的先决条件 .保持动物体表清洁保持动物体表清洁 ,防防 止皮肤外伤止皮肤外伤 ; 2 霉变饲料尽可能废弃霉变饲料尽可能废弃 ; 3 提高畜禽的抵抗力和免疫功能提高畜禽的抵抗力和免疫功能 ,避免长期使用抗生素和避免长期使用抗生素和 射线照射射线照射 ; 4 碘化物对孢子丝菌病和毛霉菌病有一定疗效碘化物对孢子丝菌病和毛霉菌病有一定疗效 ,硫酸铜对硫酸铜对 体外霉菌的生长有一定的抑制作用体外霉菌的生长有一定的抑制作用 ,目前目前 ,用于真菌病用于真菌病 防治的有效药物不多防治的有效药物不多 ,且价格昂贵且价格昂贵 . 27 浅表层真菌感染 n 常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织 n 由于居住环境较差、气候潮湿， n 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易 发生 28 深部脏器的真菌感染 n 发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用 菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 29 抗真菌药： 分类 -来源和化学结构 n 1、抗生素类抗真菌 多烯类：两性霉素 B、制霉素 非多烯类：灰黄霉素 n 2、唑类抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑 3、其他 特比萘芬、氟胞嘧啶 4、传统抗真菌药 消毒防腐药：水杨酸、苯甲酸、硫磺、十一烯酸 中药：大蒜和土谨皮 30 n 1、抗生素类抗真菌 多烯类：两性霉素 B、制霉素 非多烯类：灰黄霉素 31 一、多烯类抗真菌药 1、两性霉素 B 抗菌作用及临床应用 机制：与麦角固醇结合 膜通透性 死亡 低浓度抑菌，高浓度杀菌 和真菌麦角固醇亲和力大于哺乳动物的胆固醇 对人体有毒性 对细菌不敏感 (细菌细胞膜不含类固醇） 32 临床应用： n 深部真菌感染 首选 全身性念珠菌病 隐球菌病 (隐球菌性脑膜炎 ) 预防艾滋病患者隐球菌病复发 n 皮肤粘膜真菌感染 局部用药 33 唑类抗真菌药物 近年发展起来的一类合成抗真菌药 于 60年代末问世 克霉唑和咪康唑 大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染 34 共同特点： 1.抗菌作用 机制：抑制细胞色素 P450依赖性酶 麦角 固醇合成 死亡 抗菌谱：广谱 浅部真菌 深部真菌 2.药动学 口服、外用 3.不良反应 胃肠道反应 过敏反应 血液系统 唑类抗真菌药物 35 n 唑类抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑 36 硝酸益康唑硝酸益康唑 n 本品为广谱抗真菌药，药用为外消旋体，本品为广谱抗真菌药，药用为外消旋体， 左旋体与右旋体的活性相同。左旋体与右旋体的活性相同。 37 硝酸益康唑用途硝酸益康唑用途 n 为咪唑类广谱抗真菌药。对皮肤癣菌、酵为咪唑类广谱抗真菌药。对皮肤癣菌、酵 母菌等均有抑制和杀灭作用，毒性小，疗母菌等均有抑制和杀灭作用，毒性小，疗 效较好。效较好。 n 临床主要用于念珠菌引起的阴道炎和皮肤临床主要用于念珠菌引起的阴道炎和皮肤 癣，如股癣、手足癣、体癣、花班癣等。癣，如股癣、手足癣、体癣、花班癣等。 38 氟康唑 39 n 抗菌作用：比酮康唑强 5-20倍 n 临床应用：深部真菌感染 n 药动学：口服吸收好，注射， t 1/2 30小 时 入脑脊液 n 不良反应：较轻 40 第五节第五节 抗病毒药抗病毒药 n 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 n 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖 ， 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式 感染或停留在宿主细胞内， n 被某种发病因子激活，就可以在动物或人 体内产生细胞毒性或引起各种疾病 41 n（一）病毒（一）病毒 (Virus) 病毒 是能感染所有生物细胞的微小有机 体，它 利用宿主细胞 的代谢系统进行 寄生 和繁殖。 42 A、没有细胞构造 ,仅是核酸和蛋白质。 B、形态极其微小 ,必须在电镜下才能观察。 C、一种病毒只含一种核酸 ,DNA/RNA。 D、无产酶系统 ,无蛋白合成系统，在宿主活 细胞 内营专性寄生。 E、抗生素不敏感 ,但对干扰素敏感。 病毒的一般特征 43 一、病毒的大小及形态 （一）、病毒的大小 病毒粒子：发育成熟的病毒个体统称为病毒粒 子 病毒计量单位：纳米（ nm,1nm=1/1000um) 44 1.砖形 2.弹状 3.球形 4.蝌蚪 形 5.杆 形 45 二、病毒的结构、化学成分及其 功能 46 （一）病毒的核心 单股或双股的核酸：即 DNA或 RNA，其包含全部遗传 信息，主导病毒的生命活动。 （二）病毒的外壳 病毒的外壳为衣壳：包围在病毒核心外面的一层蛋白质 结构，由许多蛋白亚单位 (壳粒 )组成。保护核酸免受外界 环境因素破坏，对宿主细胞有特别亲和力，是病毒的特 异性抗原。 47 （三）病毒的囊膜 病毒在衣壳外面有双层膜 (蛋白质 多糖 脂类 ) ，主要来自于宿主细胞的细胞膜或核膜。有维 护病毒颗粒结构，保护病毒核衣壳的作用。 （四）病毒的化学组成 核酸 蛋白质 多糖 脂类 48 三、理化因素对病毒的作用 （一）温 度 保存病毒方法： 1.快速低温冷冻 2.冷冻干燥 （二） pH 值 大多数病毒在 pH为 6 8保存， pH为 5.0以下和 9.0以上，多数病毒会被灭活。 49 （三）辐射 n 射线和 X射线以及非电离辐射紫外线，都对病毒呈 现灭活作用 （ 四）超声波和光动力作用 （五）脂溶剂 n 乙醚、氯仿、丙酮对有囊膜病毒有灭活作用 （六）甘油和抗生素 50 四 噬菌体 n 噬菌体是侵袭细菌、放线菌、真菌和螺旋体等的病毒。 n 噬菌体的形态有蝌蚪形、微球形、纤线形等三种形态。 n 噬菌体的化学成分主要是核酸和蛋白质。 n 噬菌体具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。 n 噬菌体对理化因素的抵抗力较强，一般在 70 下 30min 仍不失去活性。耐低温和冰冻 ,对紫外线和 X射线敏感 . 51 （二） 病毒的增殖 一、病毒的增殖特点及方式 隐蔽期 增殖期 无囊膜病毒 :抑制宿主细胞的增值，裂解释放 有囊膜病毒：和宿主细胞共同增值， “出牙 ”释放 肿瘤病毒：整合到宿主细胞基因组中，可传到下一代 二、增殖方式： 自我复制 52 三、病毒增殖的一般过程三、病毒增殖的一般过程 （一）吸附期 吸附的机理：尾丝尖端与受体发生共价结合。 53 吸附的类型 : 1 静电吸附 :可逆 ,非特异的 .在 pH7时 ,病毒与 宿主细胞均带负电荷 ,不易接触 ,但 Ca2+和 Mg2+等阳离子可降低负电荷 ,促进静电吸附 ; 2 特异性吸附 :病毒与易感细胞上的特异性受 体相结合 . 54 影响因素 ： 噬菌体数量 ； 阳离子 ； 辅助因子 ； 温度。 55 （二）进入期 56 进入方式 : 1 膜融合： 病毒囊膜与宿主细胞膜融合 ,将其内部组 分释放到细胞质中 ,如新城疫病毒等副粘病毒 ; 2 胞吞作用： 多数病毒按此方式侵入 ; 3 完整病毒穿过细胞膜的 移位方式 ，如腺病毒 . 57 （三） 脱壳期 大部分病毒在侵入时就已在宿主细胞表面完成大部分病毒在侵入时就已在宿主细胞表面完成 ；有的则在宿主细胞内的溶酶体酶的作用下先部分；有的则在宿主细胞内的溶酶体酶的作用下先部分 脱壳，然后启动病毒表达出脱壳酶脱壳，然后启动病毒表达出脱壳酶 ,再完全脱壳。再完全脱壳。 （ 四）生物合成 生物合成特点：基因表达有先有后（基因表达生物合成特点：基因表达有先有后（基因表达 的顺序为：早期表达；次早期表达；核酸复制；晚的顺序为：早期表达；次早期表达；核酸复制；晚 期表达）期表达） 58 最后 :大肠杆菌死亡并破裂，释放出里面的病毒，新一 代病毒开始新的生命旅程 （五）病毒的装配与释放 1、 一次性释放：无囊膜病毒裂解宿主细胞的释放。一次性释放：无囊膜病毒裂解宿主细胞的释放。 2、逐个释放：有囊膜病毒以出芽方式，获得核膜或、逐个释放：有囊膜病毒以出芽方式，获得核膜或 细胞膜，形成囊膜及刺突。细胞膜，形成囊膜及刺突。 59 四 .干扰现象和干扰素 （一）干扰现象 当两种病毒感染同一细胞，甲种病毒能抑制 乙病毒的增殖。 本质 :1 由干扰素引起 ; 2 均需膜上的同一受体 ; 3 复制时 ,需动用细胞的同种功能 . 60 （二）干扰素的生物学特性 干扰素是由干扰素诱导剂作用于活细胞后，由细 胞产生的一种低分子糖蛋白，能抑制多种病毒的生长 和繁殖。 干扰素诱导剂 :不论天然还是合成 ,凡是能诱导细 胞产生干扰素的物质 . 61 1 干扰素的生物学活性 (1) 抑制病毒复制；抗病毒作用无特异性，是广谱抗病 毒物质 ,，但其保护作用具有种属特异性 . (2) 抑制癌细胞分裂 ; (3) 活化单核巨噬细胞。 2 作用机制 本身对病毒无灭活作用 ,主要作用于正常细胞使其 产生一种抗病毒蛋白 ,这种蛋白可干扰病毒 mRNA的翻译 ,从 而抑制了新病毒的合成 . 3 应用 62 （二）（二） 理想的抗病毒药物理想的抗病毒药物 n 有效地干扰病毒的复制 n 不影响正常细胞代谢 n 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时 n 对人体亦产生毒性 63 （ 三）三） 研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难 n 因为病毒没有自己的代谢系统 n 必须依靠宿主细胞进行复制 n 某些病毒又极易变异 64 （四）分类 1 按根据其作用的部位分为 2 按化学结构分类 65 病毒的感染过程 n 病毒 穿入细胞 脱被膜 核酸进入宿主细胞 宿主酶 复制 病毒蛋白 整合 病毒颗粒 释放胞外 蛋白酶 逆转录酶 整合酶 66 药物分类 n 三环胺类 n 核苷类 *（非开环、开环类） n 其他类 67 利巴韦林利巴韦林 n 由三氮唑与呋喃型核糖由三氮唑与呋喃型核糖 形成的核苷。形成的核苷。 n 本品在常温下稳定，能本品在常温下稳定，能 溶于水。与氢氧化钠共溶于水。与氢氧化钠共 热煮沸，即产生氨气。热煮沸，即产生氨气。 与与 硅钨酸试液硅钨酸试液 作用，产作用，产 生白色沉淀生白色沉淀 68 作用机制 n 在体内磷酸化后，能抑制病毒的 RNA聚合酶 和 mRNA。 69 利巴韦林临床应