抗组胺药物治疗的安全性评价 ppt课件

抗组胺药物抗组胺药物 的安全性评价的安全性评价 1 治疗荨麻疹临床用药思路治疗荨麻疹临床用药思路 第二代抗组胺药第二代抗组胺药 第一代抗组胺药第一代抗组胺药 + 雷公藤制剂雷公藤制剂 + + 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 + 疗效 不良反应 2 系统药物治疗控制症状策略系统药物治疗控制症状策略 Non sedating H1-antihistamine (nsAH) nsAH updosing (up to 4x) Add Leukotriene antagonist or change nsAH Add Ciclosporin A, H2-antihistamine, Dapsone, Omalizumab if symptoms persist after 2 weeks if symptoms persist after 1-4 weeks Exacerbation: Systemic Steroid (for 3 7 days) Exacerbation: Systemic Steroid (for 3 7 days) Allergy 2009: 64: 14271443 3 慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略 安全 有效 方便 规则 4 安全性问题的考虑：安全性问题的考虑： n 中枢镇静作用中枢镇静作用 n 心脏的毒性心脏的毒性 n 特殊人群的安全性特殊人群的安全性 5 H1抗组胺药潜在的不良反应抗组胺药潜在的不良反应 Simons FER, N Eng J Med 2004; 351: 2203-22176 中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体 1.脑内组胺主要分布于组胺能神经和肥大细胞中；其神经 纤维广泛投射到丘脑、边缘叶、大脑皮层等脑区； 2.通过与 H1受体结合，组胺参与以下功能： 睡眠 /觉醒周 期，认知，记忆，运动及攻击行为，体温调节等 ； 3.抗组胺药透过血脑屏障，阻断脑部组胺与 H1受体结合， 从而产生嗜睡等中枢抑制作用。 Simons FER, N Eng J Med 2004; 351: 2203-22177 中枢抑制其程度与渗透入大脑的抗组胺药物的剂量呈正相关 Manabu Tashiro. Nano-bio-imaging with Radiopharmaceuticalsand its Application to Health Sciences8 Non-neural capillary 中枢与外周毛细血管结构比较 Intercellular cleft Pinocytic vesicle fenestra Tight junction neural capillary 9 影响抗组胺致中枢镇静作用的因素影响抗组胺致中枢镇静作用的因素 n 中枢与外周中枢与外周 H1受体异质性（？）受体异质性（？） n 药物的亲脂性（药物的亲脂性（ Log P)和电荷（和电荷（ Log D) n 糖蛋白糖蛋白 P的作用的作用 n 药物与血浆蛋白的结合率药物与血浆蛋白的结合率 10 中枢抑制作用的评价标准中枢抑制作用的评价标准 n Three factors establish the criteria for determining the nonsedative properties of an H1 antihistamine（ Consensus Group on New Generation Antihistamines (CONGA)： 1. incidence of subjective somnolence； 2. the objectiveeffect on cognitive and psychomotor functions； 3. quantification of H1 receptor occupation using positronic tomography. n While the last two are particularly important. New antihistamines: a critical view. J Pediatr (Rio J). 2006 Nov;82(5 Suppl):S173-80.11 盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知、精神运动盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知、精神运动 和驾驶行为影响的随机、双盲、安慰剂对照研究和驾驶行为影响的随机、双盲、安慰剂对照研究 试验设计：试验设计： 1.入组：入组： 18例男性志愿者（例男性志愿者（ 30.5岁，岁， 23 44岁）；岁）； 2.分组：双盲；分组：双盲； A组：组： FEX， 180mg； B组：组： FEX， 180mg+酒精酒精 C组：盐酸羟嗪，组：盐酸羟嗪， 50mg； D组：盐酸羟嗪，组：盐酸羟嗪， 50mg +酒精酒精 E组：安慰剂；组：安慰剂； F组：安慰剂组：安慰剂 +酒精酒精 3.酒精剂量：酒精剂量： 0.3g/kg（相当于社交剂量酒精，（相当于社交剂量酒精， 0.43 0.5g/L） 4.每天上午每天上午 10点给药，服药后的点给药，服药后的 1、 3、 5小时进行认知与精神运动小时进行认知与精神运动 功能的测试；功能的测试； 5.评判标准：评判标准： 主观评分、闪烁临界频率（主观评分、闪烁临界频率（ CFF）、识别反应时间（）、识别反应时间（ RRT）、）、 运动反应时间运动反应时间 (MRT）、总反应时间（）、总反应时间（ TRT）、制动反应时间（）、制动反应时间（ BRT） A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther. 2003 May;25(5):1518-38.12 结 果： 非索非那定单独或合并酒精与安慰剂组对比，在任何 时段， CFF、 RRT、 MRT、 TRT、 BRT改变都无明显差异 。 结 论： 盐酸非索非那定对驾驶员的认知、精神运动功能无影 响，即使合并 0.3g/kg的酒精 A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther. 2003 May;25(5):1518-38.13 PET扫描测定脑部扫描测定脑部 H1受体占有率（受体占有率（ H1RO） n 正电子断层扫描（正电子断层扫描（ PET），以），以 11C标记的多塞平作为放标记的多塞平作为放 射性配体：射性配体： 1. 第一代第一代 H1受体拮抗剂占领了受体拮抗剂占领了 50%-90%位于额面皮层、位于额面皮层、 颞面皮层、海马区及脑桥的颞面皮层、海马区及脑桥的 H1受体，受体， 认知功能认知功能 /精神精神 运动功能受损运动功能受损 ； 2. 第二代第二代 H1受体拮抗剂，由于其亲脂性和与受体拮抗剂，由于其亲脂性和与 CNS内血管内血管 内皮细胞表达的内皮细胞表达的 P-gp的高亲和力，其占领的高亲和力，其占领 CNS的的 H1受受 体各异，从体各异，从 非索非那定的无占领非索非那定的无占领 到西替利嗪的占领到西替利嗪的占领 30%不等。不等。 Tashiro M et al, J Clin Pharmacol 2004;44:890-900 Tashiro M et al, Br J Clin Pharmacol 2006;61:16-2614 fexofenadine (FEX)非索非那定非索非那定 Roles of histamine in regulation of arousal and Cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain M. Tashiro et al. Life Sciences 72 (2002) 409414 n fexofenadine (FEX) 非索非那定非索非那定 120 mg n cetirizine (CET) 西替利嗪西替利嗪 20 mg 1. Subjpsychomotor testing 2. PET imaging agent of H1Rs ： 11C-doxepin n Results ： No H1Rs in the cerebral cortex were occupied by FEX ; 30% of H1Rs were occupied by CET 15 Binding potential of FEX is equal to that of placebo, while that of CET is lower than that of both placebo and FEX in transaxial slices (TOP) and sagittal slice (BOTTOM). 16 Results ： 1. Latency to REM sleep was increased following chlorpheniramine (107.60 40.52 min) compared with baseline (71.25 20.73 min, p 0.05); 2. No significant change was observed after dosing with fexofenadine (84.20 53.71 min). 17 左西替利嗪左西替利嗪 地氯雷他定地氯雷他定 盐酸非索非那定盐酸非索非那定 嗜睡（嗜睡（ %） 2.1 6.8 0.7 0 镇静（镇静（ %） 0.4 0.1 0 精神运动和精神运动和 认知力损害认知力损害 无论是美国和无论是美国和 欧洲，都建议从事欧洲，都建议从事 驾驶、操作机械、驾驶、操作机械、 或从事危险活动的或从事危险活动的 患者在服药前考虑患者在服药前考虑 一下左西替利嗪所一下左西替利嗪所 带来的嗜唾、镇静带来的嗜唾、镇静 、认知损害、认知损害 对司机的驾驶对司机的驾驶 行为没有影响，不行为没有影响，不 会增强乙醇对精神会增强乙醇对精神 运动的损害运动的损害 对司机的判断力对司机的判断力 、反应时间、驾驶行、反应时间、驾驶行 为没有影响为没有影响 ，即使，即使 合并合并 1个单位剂量的个单位剂量的 酒精（相当于酒精（相当于 0.3g/kg） Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Desloratadine, Fexofenadine and Levocetirizine A Comparative Review Clin Pharmacokinet 2008; 47 (4): 217-230 The objective effect on cognitive and psychomotor functions 18 非索非那定非索非那定 大分子大分子 地氯雷地氯雷 他定他定 氯雷氯雷 他定他定 左西替左西替 利嗪利嗪 西替西替 利嗪利嗪 依巴依巴 斯汀斯汀 盐酸非索盐酸非索 非那定非那定 分子量分子量 310.82 382.89 461.81 461.81 469.62 538.13 分子量越大越不易透过血脑屏障 19 非索非那定非索非那定 两性离子两性离子 两性离子的优势：两性离子的优势： 1. 两性离子为极性，水溶性大，脂溶性差；两性离子为极性，水溶性大，脂溶性差； 2. 非索非那定的分配系数非索非那定的分配系数 （ logP，疏水性的度量），疏水性的度量） 在中性在中性 PH处较低处较低 ， logP=0.49,0.3）因此不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱。）因此不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱。 Lin H, Yoo JW, Roh HJ, et al. Transport of anti-allergic drugs across the passage cultured human nasal epithelial cell monolayer. Eur J Pharm Sci 2005; 26 (2): 203-10 特非那定： 碱性分子带有适度的 亲脂性 盐酸非索非那定： 两性离子 20 非索非那定非索非那定 P-gp底物底物 P-糖蛋白属于流出性转运蛋白，是构成血脑屏障的内皮 细胞； Manabu Tashiro. Nano-bio-imaging with Radiopharmaceuticalsand its Application to Health Sciences21 非索非那定非索非那定 P-gp底物底物 1.非索非那定 通过 P-gp转运 2.P-gp通过限制非索非那定的吸收而减少其进入大脑 增加 Fexofenadine流出性转运 减少 P-gp 增加 减少 DMD 37:529535, 200922 大分子量 两性离子 P-gp底物 血脑屏障减少进入 增加排出 非索非那定最少透过血脑屏障产生中枢抑制作用 23 非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用 24 关于抗组胺药物心脏毒性关于抗组胺药物心脏毒性 问题问题 25 n 心脏动作电位的产生：心脏动作电位的产生： K+、 Na+和和 Ca+ 等离子流动。等离子流动。 n 去极化：去极化： Na+迅速内流伴随着迅速内流伴随着 Ca+内流内流 (P波和波和 RS波）；波）； n 复极化：复极化： K+外流（外流（ T波）。波）。 心脏动作电位的产生 26 mV Ito IKs IK1 IKr IK(ATP)(during ischaemia) Alteration in action potential with individual blockade of potassium channel 27 n 病人（女性）病人（女性） n 电解质紊乱（低钾、低钙和低镁）电解质紊乱（低钾、低钙和低镁） n 药物（影响心电活动、药物相互作用）药物（影响心电活动、药物相互作用） n 心脏疾病（先天性心脏疾病（先天性 QT间期延长、窦缓、房室阻滞间期延长、窦缓、房室阻滞 、缺血性心脏病、心肌病、高血压、心肌炎等）、缺血性心脏病、心肌病、高血压、心肌炎等） n 脑血管疾病（颅内出血）脑血管疾病（颅内出血） n 全身疾病（肝病、肾病、甲低）全身疾病（肝病、肾病、甲低） n ECG异常（异常（ QT延长、继发性双束支传导阻滞等）延长、继发性双束支传导阻滞等） 导致 QT延长和尖端扭转型心律异常 的危险因素 28 抗组胺药物的心脏毒性抗组胺药物的心脏毒性 过量服用过量服用 致死性心律失常致死性心律失常 脏器功能状态脏器功能状态 合并用药合并用药 尖端扭转型室性心动过速尖端扭转型室性心动过速 药物的特殊结构药物的特殊结构 血药浓度血药浓度 QT间期延长间期延长 阻滞心脏阻滞心脏 K 通道通道 心室复极延缓心室复极延缓 29 第第 2代抗组胺药的药理学特性总结代抗组胺药的药理学特性总结 地氯雷他定 - - - - 左西替利嗪 + - - - 非索非那定 - - - + 氯雷他定 - - + + 西替利嗪 + - - - 潜在的 药物 嗜睡 抗胆碱 新陈代谢 药物相互作用 1.Monroe et al.Araneimittelforschug.1992:42:1119 2.Nelson et al.Ann Sllergy Asthms Immunol.2000.84.517 3.Tannergren et al.Clin Pharmacol Ther.2003:74:423 4.Nicolas et al.Chem Biol Interact.1999.123.62 5.Breneman Ann Pharmacother.1996:30:1075 6.Layton et al:Pharmacoepidemiol Drug Sat 2004:13:S112 30 孕妇中抗组胺药物使用及其安全性评价孕妇中抗组胺药物使用及其安全性评价 l 大多数慢性荨麻疹患者在孕期症状减轻或消失；大多数慢性荨麻疹患者在孕期症状减轻或消失； l 原则上，妊娠期间尽量避免使用抗组胺药；原则上，妊娠期间尽量避免使用抗组胺药； l 选择抗组胺时，应该告知患者目前无绝对安全可靠的选择抗组胺时，应该告知患者目前无绝对安全可靠的 药物，在权衡利弊情况下选择相对安全可靠的药