慢性乙型肝炎防治指南解读 PPT课件

2010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南 治疗部分治疗部分 (1) 适应证，药物选择，疗程和监测适应证，药物选择，疗程和监测 1 u 最大限度地长期抑制 HBV u 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 u 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的发生 u 从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标 2010年指南中删除了 2005年指南的 “消除 HBV”提法。 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒 ，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。 慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法 u 抗病毒 u 免疫调节 u 抗炎保肝 u 抗纤维化 u 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就 应进行规范的抗病毒治疗 抗病毒治抗病毒治 疗疗 的一般适的一般适 应证应证 (1) HBV DNA105 拷贝 /ml (HBeAg阴性者为 104 拷贝 /ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗， ALT应 10ULN， 血总胆红素水平应 ULN - - 年龄年龄 40 40 - 疾病进展证据疾病进展证据 有有 抗病毒抗病毒 肝活检肝活检 肝活检肝活检 抗病毒治抗病毒治 疗疗 的一般适的一般适 应证应证 对 达不到上述治 疗标 准、但有以下情形之一者， 亦 应 考 虑给 予抗病毒治 疗 5 HBeAg持持 续续 阳性阳性 40岁岁 者者 预预 后差后差 Chen Y. Hepatology 2010; 51:435 6 慢性乙肝的治疗策略慢性乙肝的治疗策略 （聚乙二醇） 干扰素 - 核苷 (酸 ) 类似物 双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用 单一机制 有效的抗病毒作用 新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 治疗乙型肝炎药物治疗乙型肝炎药物 聚乙二醇干扰 素 - 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰 素 - 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN- USFDA SFDA 替诺福韦 目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。 抗病毒治抗病毒治 疗疗 推荐意推荐意 见见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 患者患者 n 普通普通 IFN- 35 MU，每周，每周 3次或隔日次或隔日 1次，皮下注射，次，皮下注射， 一般疗程为一般疗程为 6个月个月 (I)。 如有应答，为提高疗效亦可延长如有应答，为提高疗效亦可延长 疗程至疗程至 1年或更长年或更长 (II)。 n 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如 治疗治疗 6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 n 聚乙二醇聚乙二醇 IFN- 2a 180 g n 聚乙二醇聚乙二醇 IFN- 2b 1.01.5g/kg n 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行 调整。调整。 10 抗病毒治抗病毒治 疗疗 推荐意推荐意 见见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 患者患者 n 此类患者复发率高，疗程宜长此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。 最好选用最好选用 干扰素类或耐药发生率低的核苷干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸酸 ) 类似物类似物 治疗。治疗。 n 普通普通 IFN-和和 聚乙二醇聚乙二醇 IFN-2a， 疗程至少疗程至少 1 年年 (I)。 具体剂量和疗程可根据患者耐受性等具体剂量和疗程可根据患者耐受性等 因素进行调整。因素进行调整。 11 84 Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7. 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212 IFN治疗获得 HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得 HBeAg清除 P=0.004* P=0.018* IFN 治治 疗疗 后取得后取得 HBeAg 血清血清 转换转换 对临对临 床床 结结 局的影响局的影响 欧洲研究 0 20 40 60 80 37% 100 EOT 60% 治疗结束后 (5年 ) HBeAg 转换率 (%) 亚洲研究 0 10 40 30 40 50 HBeAg 转换率 (%) (6个月 77/266 29% EOT 24% 63/266 53/172* 31% (3年 ) 治疗结束后 Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008 Wong et al. Hepatology 2010 PEG干扰素治疗后干扰素治疗后 HBeAg血清转换持久血清转换持久 IFN抗病毒疗效的预测因抗病毒疗效的预测因 素素 (1) 治疗前治疗前 ALT水平较高；水平较高； (2) HBV DNA8 月 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 10 12 随访月 累计复发率 % Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273. 对 82例接受 LAM治疗的患者进行分析 ,所有患者接受 平均 16个月的 LAM治疗获得完全应答 (HBeAg血清学 转换 ,HBV DNA检测不到 , ALT正常 )平均随访 44月 延长延长 LAM巩固治疗时间可减少复发巩固治疗时间可减少复发 23 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 HBeAg消失后巩固治疗 12个月 HBeAg消失后巩固治疗 4 log QL 3003 log 34 log 4 log 203 146 57 63 83 79 107 165 68 60 25 5 88 78 63 20 0 20 40 60 80 100 178 157 18 20 16 24 10 20 2 年 时 PCR 阴 性 （ % ） 早期早期 (24周周 )强效病毒抑制与强效病毒抑制与 2年疗效相关年疗效相关 (替比夫定及拉米夫定替比夫定及拉米夫定 ) 路线图路线图 -24周应答不理想患者应该及早加药周应答不理想患者应该及早加药 Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 加一种无交叉耐药的 药物每 3个月随访一次 换 /加另一种药物或 继续每 3个月随访一次继续每 6个月随访一次 不充分应答 3 log10 copies/mL 完全应答 300 copies/mL 部分应答 300 to 3 log10 copies/mL 12周时 : 评估是否原发无应答 开始治疗 24周时 : 疗效的早期预测因素 耐药相关几个概念图解耐药相关几个概念图解 Ghany MG et al.Hepatology .2009 乙型肝炎病毒耐药的乙型肝炎病毒耐药的 危害危害 病毒 反跳、 ALT复升 HBeAg血清转换率降低、 肝脏病理进展 死亡 0.25% 肝炎活动 1年 30%； 5年 80% 急性肝衰竭 0.5% 肝移植失败 急性加剧 5% Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003 肝癌 1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006 Year 4Year 2 Lamivudine1 0 20 40 60 80 Year 1 Year 3 耐 药发 生率 (%) Entecavir (LAM-耐 药 )3 Telbivudine4 Adefovir2 0% 2% 11% 18% 29% 5% 15% Entecavir (初治 )3 Year 5 24% 42% 53% 70% 65% 0.3% 0.4%0.1% 0.8% 12% 20% 25% 40% 核苷（酸）类似物初治和经治患者核苷（酸）类似物初治和经治患者 5年的耐药率年的耐药率 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 尽量避免单药序贯治疗 5 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 严格掌握治疗适应证 1 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答 的患者，特别是当这些患者 30岁时，应当 尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物。 注意 : 无适应证不轻易开始抗病毒治疗 ,但 不能漏掉该抗病毒的治疗的病人 ! 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 定期检测 HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。 对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳 者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗 。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或 HBVDNA开始升 高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合 治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类 联合治疗，但应避免替比夫定和 PEG-IFN 联合应用，因为可导致 外周神经肌肉疾病。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 尽量避免单药序贯治疗 5 有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生 耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛 选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南 拉米夫定 (LVD) 加 ADV 换 ETV(有耐药风险 ) 加 TDF或换 Truvada 加 TDF (如无 TDF则加 ADV) 加用 ADV 干 扰 素 替比夫定 (LDT) 加 ADV或者 TDF 换 ETV(有耐药风险 ) 加 TDF (如无 TDF则 加 ADV). 加用 ADV 干扰素 恩替卡韦 (ETV) 加 /换用 ADV或 TDF 换用 Truvada 加 TDF (长期安全性未明 确 ). 换用或加用 ADV 干扰素 阿德福韦酯 (ADV) 加 LVD(优先推荐 ) 换用 /加用 ETV (如未 对 LVD耐药 ) 换用 Truvada 换用 TDF,同时加一 种无交叉耐药的药 物 . 加用 LVD或 Ldt 换用或加用 ETV (如未对 LVD耐药 ) 干 扰 素 1. AASLD Guideline . Hepatology 2009 2. EASL Guideline. J Hepatol 2009 指南关于耐药挽救治疗的建议指南关于耐药挽救治疗的建议 患者的监测和随访患者的监测和随访 不同表现 监测和随访建议 ALT正常 且 HBV DNA阴性者 至少每 6个月进行 HBV DNA、 ALT、 AFP和超声显像检查。 ALT正常 但 HBV DNA阳性者 每 3个月检测 1次 HBV DNA和 ALT， 每 6个月进行 AFP和超声显像检查； 必要时应作肝组织学检查。 慢性乙型肝炎、肝硬化 患者，特别是 HCC高危 患者 ( 40岁，男性、 嗜酒、肝功能不全或已 有 AFP增高者 ) 每 36个月检测 AFP和腹部超声显像 (必要时 CT或 MRI)。 肝硬化患者每 12年进行胃镜检查或 上消化道 X线造影。 家族史增加患者发生家族史增加患者发生 H