从指南更新看受体阻滞剂在心力衰竭中的应用

从指南更新看 受体阻滞剂在心力衰竭 中的应用 哈尔滨医科大学附属二院心内科 金丽娟 心力衰竭： 急性心力衰竭 AHF 慢性心力衰竭 CHF 治疗目标： CHF：改善生活质量、延长生存期 长期 AHF： 改善临床症状、稳定血流动力学 即刻 心力衰竭治疗指南及更新 n 2001： ACC/AHA 慢性心衰诊治指南 n 2005： ACC/AHA 慢性心衰诊治指南 n 2005： ESC急性和 慢性心衰诊治指南 n 2007： ACC/AHA 2005 慢性心衰诊治指南 更新（ Update） n 2007：中国 慢性心衰诊治指南 n 2008： ESC急性和 慢性心衰诊治指南 MERIT- HF: 不同严重程度心衰 患者 的死亡原因 MERIT-HF, Lancet 1999; 353: 2001-07 CHF 12% SCD 64% SCD 59% CHF 26% SCD 33% NYHA II NYHA III NYHA IV CHF 56% other 24% other 15% other 11% 受体阻滞剂在慢性心力衰竭治 疗中的作用 1750 1800 1850 1900 1950 2000 Digitalis (William Withering, 1785) Discovery of diuretics inodilators 1987 ACE inhibitors 1998 Beta-blockers 1999 Aldosterone antagonists 2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists Approaches with Prognostic impact Approaches with Symptomatic impact only 慢性心力衰竭药物治疗的历程 长期交感神经激活的不良作用 n 引起外周血管收缩以及影响肾的钠排泄而 增加心室容 量和压力 n 去甲基肾上腺素引起 心脏肥厚 却限制冠状动脉向肥厚 的心室壁供血，造成 心肌缺血 n 增加心脏细胞的自主性、增加心脏触发激动和诱发低 钾而有 促心律失常 作用 n 增加心率 和增强其它 神经体液系统的活性 n 刺激终末端细胞的生长和氧化应激而 触发细胞死亡过 程或凋亡 n 与这些作用有关的受体有 1- ， 1- 和 2 受体 90年代 2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑 之间的 恶性循环 治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学 / 药理学措施转变为 长期 的 、 修复性策略、 目的是有利 地改变衰竭心脏的 生物学性质 以改善血流动力学为主的药物 洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、 受体激动剂、磷 酸二酯酶抑制剂 以改善神经体液调节为主的药物 ACEI、 ARB、 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂 心衰治疗决策的演变 1975: Start of the Swedish Group (Waagstein, Hjalmarson; Swedberg) with small studies in patients with CHF 1993: MDC trial with metoprolol 1994: CIBIS I with bisoprolol 1996: US-Carvedilol-Program 1999: CIBIS II with bisoprolol 1999: MERIT-HF with metoprolol 2001: BEST with bucindolol 2001: COPERNICUS with carvedilol 2003: Results of COMET (carvedilol vs. metoprolol) 2003: CIBIS III with Bisoprolol（ -blocker vs. ACEI） 大量证据表明 -阻滞剂 治疗心衰的临床益处 受体阻滞剂治疗慢性心衰的作用 -病人总数超过 20000例，超过 20项安慰剂 对照的临床研究证实： n 减少死亡危险 n 减少心衰症状 n 改善病人的临床状态 n 提高病人的一般状况 n 降低死亡和住院联合终点 ACC/AHA指南中 阻滞剂治疗 CHF适应证演变 类 n 1. 近期或曾经发生心肌梗 死的病人无论其射血分数如何，应 当使用 ACEI(证据 A) n 2. 射血分数降低的病人， 无论是否发生过心肌梗死，应当使 用 ACEI(证据 B) n 3. 近期发生心肌梗死的病 人无论其射血分数如何，应当使用 受体阻滞剂 (证据 A) n 4.射血分数降低的病人，无 论是否发生心肌梗死，应当使用 受体阻滞剂 (证据 B) 类 n 1.近期或 曾经 发生心肌梗死 的病人无论其射血分数如何 或是否 出现心衰症状 ，均应当使用 受体 阻滞剂 和 ACEI(证据 A) n 2.射血分数降低的病人，无 心肌梗死病史和心衰症状，应当使 用 受体阻滞剂 (证据 C) 3.射血分数降低的病人，无 论是否发生过心肌梗死，应当使用 ACEI(证据 A) 4. MI后伴 LVEF低，不能耐 受 ACEI时，应用 ARB(证据 B) 2001心衰阶段 B 2007心衰阶段 B ACC/AHA指南中 阻滞剂治疗 CHF适应证演变 类 n 1. 有液体潴留证据患者应用利 尿剂 (证据 A) n 2.无禁忌患者应用 ACEI(证据 A) n 3. 所有无禁忌证的稳定、无明 显体液潴留、不需要应用静脉正性 肌力药物的患者应用 受体阻滞剂 (证据 A) n 4. 洋地黄用于治疗心衰症状 ( 证据 A) 类 n 1.有液体潴留证据患者应用利 尿剂和限盐 (证据 C) n 2.无禁忌患者应用 ACEI(证据 A) n 3. 受体阻滞剂用于所有无禁 忌证患者 (证据 A) n 4.ARB用于 ACEI不耐受 (证据 A) n 5.醛固酮受体拮抗剂 (B级 ) 2001心衰阶段 C 2007心衰阶段 C 受体阻滞剂的应用 n 所有左室收缩功能不良病人如无禁忌证， 均应使用 阻滞剂 n 病情相对稳定： 没有或轻微体液储留或容量不足 近期不再需要使用静脉正性肌力药物 慢性心衰诊治新指南中的进 展或变化 n 2007版 ACC/AHA指南与 2005版比较无重要改变 n 2008版 ESC指南提高了 醛固酮受体阻滞剂 和 ARB的证据等级 n 2008版 ESC指南 他汀类 药物作为 IIb类推荐， 用于所有心衰伴冠心病的患者，可降低住院风 险 n 器械治疗： ICD、 CRT、 CRT-D适应证和推荐等 级略有改变 心衰的药物及非药物治疗心衰的药物及非药物治疗 2008 ESC Guidelines (EHJ) 药 物治 疗 非 药 物治 疗 转换酶抑制剂 再血管化（介入或手术） 利尿剂 外科手术（二尖瓣修补等 ） 阻滞剂 双心室起搏 (CRT) 醛固酮抑制剂 ICD (CRT-D) 强心甙 心脏移植 血管扩张剂 心室辅助装置 正性肌力药物 人工心脏 抗凝 超滤、血液透析 抗心律失常 氧 初始心肌损伤初始心肌损伤 心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症 继发性介导因素继发性介导因素 去甲肾上腺素、血管紧张素 机械应激、内皮素 炎症性细胞因子、氧化应激 心肌重构心肌重构 心肌细胞肥大 胚胎基因表型 心肌细胞凋亡 细胞外基质变化 疾病进展疾病进展 症状 并发症 死亡 A CD B 心衰发展过程 新的心力衰竭分级方法及治疗策略 结构改变 心衰症状心衰症状 阶段 危险因素 A 前心衰阶段 B 前临床心衰阶段 C 临床心衰阶段 D 终末期 治疗策略 特殊治疗机械循环装置 心脏移植 预防 积极治疗 阻断、延缓心肌重构 心功能 I 级 II、 III、 IV级 IV级 A+B 慢性心衰各阶段治疗 阶段 A B C D I 类 控制易患因素定期评价心功 IIa 类 使用 ACEI ARB III 类 营养品 阶段 A I类 心梗史： +ACEI or ARB EF低低 ： 、 ACEI 手术手术 ICD：心梗 40d, EF30%, 心功 I级 存活 1y IIb 类 ICD：非缺血性心肌病 , EF30%, 心功 I级 存活 1y EF低 地高辛 营养品 A+B ACEI ARB ICD CRT 醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 地高辛 硝酸酯 ICD EF3035%, 受体阻滞剂的剂量 n 起始剂量非常小，逐渐增加剂量 n 最大预期剂量不是根据病人对于治疗的反应来调 整的 n 可能需要 2-3个月才能看到临床疗效 n 注意病人重要生命体征和症状的变化 n 病人应当每天称体重 受体阻滞剂的不良反应 n 体液储留和心力衰竭恶化 n 乏力：观察 减量 停药 n 心动过缓和传导阻滞： 度房室传导阻滞减少剂量 n 低血压：多可消失 (尤卡维地洛 )、和 ACEI在不同时 间服用、减少 ACEI用量、适当减少利尿剂 用量、 - 阻滞剂减量或 停用 受体阻滞剂 n 比索洛尔 1.25mg QD 10mg QD n 卡维地洛 3.125mg BID 50mg BID(体重 85kg) n 美托洛尔琥珀酸盐 12.5-25mg QD 200mg QD (缓释剂 ) 三种 阻滞剂可显著降低 CHF死亡率 34-36% 35%EF25%2289卡维地洛COPERNICUS 34% (猝死率降低 41%) NYHA - 3991 美托洛尔MERIT-HF 34% (猝死率降低 44%) NYHA - 2647 比索洛尔CIBIS 死亡率下降 CHF严重程度例数-受体阻断 剂 研 究 COMET 卡维地洛卡维地洛 vs 美托洛尔美托洛尔 2000 NYHA - 40% vs 34% n 在 慢性心衰用 ACEI治疗有关死亡率和住院 率试验多先于使用 阻滞剂的此类试验，因此 ， 阻滞剂总是在加用 ACEI的基础上，故 ACEI 应早于 阻滞剂应用？ n 许多慢性心衰患者 , 特别是老年人 (大多数 的慢性心衰患者 ) 经常 不能耐受 受体阻滞 剂，尤其是在靶剂量 ACEI的基础上 阻滞剂 vs. ACEI 孰 先孰后？ 显示开始单用比索洛尔随后联用依那普利的治疗方案 ，在减少各种原因的死亡和住院率（联合终点）上， 不劣于相反顺序的方案 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320 CIBIS III主要目的 阻滞剂 vs. ACEI孰先 孰后？ l 先用 阻滞剂 同样安全、有效 l 先用比索洛尔提高早期生存率趋势 l 先用比索洛尔有利于剂量的递增 l CIBIS 结果支持医生基于对每个患者的个体 判断来自由选择在 CHF治疗中先用 ACEI还是 阻 滞剂 CIBIS 结果 ACEI剂量 vs. 阻滞剂的应用 n 使用 阻滞剂前不必 使用高剂量 ACEI n 临床试验中，低剂量 ACEI 阻滞剂效果在 改善症状和降低死亡危 险方面明显好于较大剂 量和靶剂量 ACEI Patients need not be taking high doses of ACEIs before being considered for treatment with a beta-blocker, because most patients enrolled in the beta- blocker trials were not taking high doses of ACEIs. Furthermore, in patients taking a low dose of an ACEI, the addition of a beta-blocker produces a greater improvement in symptoms and reduction in the risk of death than an increase in the dose of the ACEI, even to the target doses used in clinical trials. 2007-ACC/AHA指南 1. The NETWORK Investigators. Eur Heart J 1998;19:481 2. Packer M, et al. Circulation 1999;100:2312 l 阻滞剂