抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤的运用08上海

抗肿瘤新生血管药物 在淋巴瘤中的临床应用 北京肿瘤医院 朱军 2008-8-28 2008 CSCO 上海 血管发生 观念的提出 上个世纪二十年代 William Henry 1971年 Judah Folkman 肿瘤生长依赖于血管生成 1 1989年 Napoleone Ferrara及同事 2 鉴别 VEGF基因 证实 VEGF在血管生成中的关键性作用 促进 已有正常血管的 存活和血管通透性 刺激 新生血管 生长 1.Folkman J. N Engl J Med 1971;285:11826 2. Leung DW, et al. Science 1989;246:13069 图自 Folkman (1971) ：肿瘤血管生成因子 (TAF)3 血管生成天平失衡 Pro- angiogenic VEGFs FGFs PDGFb EGF Anti-angiogenic endostatin angiostatin thrombospondin 肿瘤血管生成与淋巴瘤 体外及动物试验 HL； DLBCL； MCL；病毒相关淋巴瘤等研究 发现均高分泌 VEGF，高表达 VEGF-R1和 VEGF-R2受体 加入 VEGF可促进肿瘤细胞增殖 抗 VEGF-R1和 VEGF-R2特异性抗体可抑制肿瘤细胞增殖 抗 CD20单抗联合 VEGFR抗体治疗 NOD/SCID淋巴瘤模型小鼠疗效明 显优于抗 CD20单抗单药治疗 Zhao等证实免疫母细胞 T细胞淋巴瘤存在 VEGF高表达 64例新近诊断侵袭性淋巴瘤患者治疗前血 VEGF水平与治疗反应和总 生存率有关。治疗 CR患者血 VEGF明显下降，治疗最初 3周内血 VEGF下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。 Kini AR Cancer Treat Res 2004;121:221238 Wang ES et al Blood 2004; 104:28932902 体内试验 测定 145名 NHL患者血 Endostatin水平 较健康对照组人群显著升高 (P0.05) 血 Endostatin水平 与分期有差异 (P 0.0001) 血 Endostatin水平与血 VEGF水平正相关 (P 0.017) 血 Endostatin水平与预后负相关 Petri Bono et al CANCER June 1, 2003； 97： 2767-2775 抗肿瘤血管生成药物的特点及作用 环节 阻止肿瘤细胞分泌肿瘤血管生成因子 阻断肿瘤血管生成因子的效应 抗肿瘤血管生成因子 抗肿瘤血管生成因子受体的抗体 抗血管内皮细胞增殖及迁徙 肿瘤血管内皮细胞遗传性状较稳定 ,耐药机会少 肿瘤血管内皮细胞增殖较正常血管内皮细胞快且不成熟 干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止血管形成 抑制血管平滑肌细胞的生长 VEGF在 DLBCL中的作用 VEGF 促进肿瘤血管生成 1 VEGF 在淋巴瘤细胞高表达 2 淋巴瘤患者表达 VEGF-A3 血 VEGF水平 4对生存期有预测 价值 1. New Engl J Med 1971; 285:11821186 2. 2. Hematol Oncol; ePub May 2008 3. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134:381387 4. Blood 2000; 96:37123718 恩度下调了 MMP-2、 MMP-9 Na lu,et al. Experimental Biology and Medicine,2008,0,0801 Hubing Shi,et al.Blood, 2007,110:2899-2906. 核仁素是恩度的结合蛋白 o 肿瘤发生时血管形成程序已被启动， 抑制肿瘤新生血 管，而对正常血管细胞影响小， 具有 一定 特异性 o 肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的部位 o 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性 o 具有一定的广谱性 o 但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞 o 在抑制消除后肿瘤还可能复发 o 影响和抑制正常血管内皮细胞增殖 抗肿瘤血管生成药物可能 优势 与局限 为什么联合化疗 两类细胞群的数量 肿瘤细胞 肿瘤血管内皮细胞 抗肿瘤血管生成疗法和传统化学疗法是两个相互依存 又相互独立治疗方法。 如果二者结合使用理论上将提高疗效 化疗仍然是基础 抗肿瘤血管生成药物与化疗联合作用 使肿瘤血管消退，血流减少、微血管密度降低，缩小肿瘤 通过血管正常化 增强和维持 血管正常口径及通透性 降低间质内液压 改善氧合作用 改善药物递送能力 抑制肿瘤新生血管再生成 停止抗 VEGF治疗后血管可能再生 2008ASCO Inai T, et al. Am J Pathol 2004;165:3552 Jain RK. Nat Med 2001;7:9879 Osusky KL, et al. Angiogenesis 2004;7:22533 Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:1294305 停止抗 VEGF治疗后导致血管快速再生 Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:1294305 高度血管化的肿瘤 血管退化 血管化复现 基线水平 治疗后 6周 停药后 3周 *抗 VEGF-2单抗 : DC101 当前抗肿瘤血管生成药物的三 “军 ” A军： Avastin， Bevacizumab， 贝伐单抗 E军： Endostar，恩度 T军： Thalidomide，反应停 参一胶囊等 Avastin在实体瘤初步应用 9项临床试验 25万例患者 Avastin联合化疗一线治疗 NSCLC CRC RCC 显著改善 PFS和 OS 安全可靠 2008ASCO MAIN study: RA-CHOP vs R-CHOP in初治 DLBCL III期临床研究 贝伐单抗 I期临床试验一线治疗 DLBCL 标准 R-CHOP加入贝伐单抗 15 mg/kg q21d 13例初治 DLBCL共 88 周期化疗 OR =11 85% CR = 5 39% PR = 6 46% SD = 1 8% PD = 1 8% 12-month PFS = 77% 安全性好 Ganjoo KN et al Leuk Lymphoma 2006;47:998 1005 贝伐单抗 II期临床试验二线治疗 DLBCL 46例复发 NHL患者 单药贝伐单抗治疗 PR 5% SD 20% TTP 5个月 Kristen N. Ganjoo et al Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2008)134:381-387 R联合贝伐单抗治疗 FLII期临床试验 随机试验 化疗 1周期后疾病进展患者 评估此单药美罗华与美罗华联合贝伐单抗的安全性和有效 性 贝伐单抗联合 R-CHOP治疗初治 MCL患者的 II期临床试验 接受 6周期治疗 评估 RA-CHOP的安全性、 RR和 TTP 恩度 用于淋巴瘤小鼠模型实验研究 将 Namalwa细胞注入 NOD/SCID小鼠 使其产生侵袭性淋巴瘤后 分别应用环磷酰胺、美罗华、恩度等单药 均可抑制肿瘤生长 环磷酰胺或美罗华治疗后采用恩度维持可保持肿瘤稳定 Francesco Bertolini, BLOOD, JULY 1， 2000;96： 282-287 恩度 治疗实体瘤 2005年 9月获得 SFDA批准恩度联合 NP方案用于晚期非小 细胞肺癌（ NSCLC）的一线治疗 2003年 4月开始观察恩度对 NSCLC患者的疗效 恩度可明显提高晚期 NSCLC的 RR和中位 TTP 目前中国版 NCCN临床实践指南推荐为 NSCLC的一线治 疗药物。 我科恩度治疗淋巴瘤的尝试 入组 9例复发难治的进展期患者 NHL6例 HL3例 I、 II、 III期患者分别有 1、 3、 5例 经恩度联合化疗治疗 2周期后 评价疗效 PR 3例， SD 1例， PD 1例， 其余 4名患者未系统评效，但症状均较前好转 安全性良好 反应停 在实体瘤中的应用 神经胶质瘤 肾细胞癌 肠癌 肝癌 肺癌 恶性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 肿瘤和 AIDS相关的恶病质的临终治疗 反应停 在血液肿瘤的应用 2006 FDA批准用于 MM Primary conventional therapy： Thalidomide+dexamethasone Salvage： Thalidomide； Thalidomide+dexamethasone Dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, andetoposide (DT-PACE) 骨髓异常增生综合征 骨髓纤维化 NCCN：套细胞淋巴瘤二线治疗方案：沙立度胺十美罗华 慢性移植物抗宿主疾病 难治复发白血病 浆细胞白血病 巨球蛋白血症 NCCN2008 临床研究基本趋势 与化疗联合 一线治疗 同步使用 不良反应相似 普遍性问题与质疑 药物的使用方法、剂量、时间 药物主要不良反应 出凝血功能：出血、血栓形成 心血管系统：高血压、心脏毒性 泌尿系统：蛋白尿 其它少见不良反应：胃肠道穿孔、伤口愈合慢等约 2% 质疑疗效评价指标 质疑靶向与广谱 传统细胞毒药物以缩小肿瘤大小程度论 “ 英雄 ” 抗肿瘤血管生成药物 单药客观缓解率不高 显效较慢 但作用持久 需要选择合适的终点指标来评价临床疗效 需要选择合适的生物学指标和体征等中间指标评判疗效 需要新的疗效评价指标？ 可能的评估疗效途径 肿瘤的间质流体静压测量 肿瘤组织活检 肿瘤组织氧化作用 血液 CECs（循环内皮细胞） 血液 CPCs（内皮祖细胞） 血浆、胸腹水蛋白水平