血小板糖蛋白iibiiia受体拮抗剂在介入非介入患者中的应用

血小板糖蛋白 IIb/IIIa受体拮抗 剂在介入 /非介入患者中的应用 浙江大学医学院附属第二医院 心脏中心 王建安 w 基本原理 w 分子结构 w 适应症和循证医学 w 结论 血小板 GPIIb/IIIa受体拮抗剂的作用机理 Mechanism w Competitive antagonist of the GP receptor on the platelet surface for adhesive proteins such as fibrinogen, VWF w maximally inhibit the final common pathway involved in platelet aggregation Collagen ADP Thromboxane A2 Platelet Activation platelet aggregation Thrombus formation GPIIb/IIIa inhibitor Aspirin COX Ticlopidin Clopidogrel 目前的 GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学 结构的不同可分为三类 1.单克隆抗体 ， Abciximab（阿昔单抗），最早应用于 临床的 GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是 GPIIb/IIIa受体的单 克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集 反应。 2.肽类抑制剂 ， Eptifibatide（埃替非巴肽），是一类 含有 GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。 3.非肽类抑制剂 ，静脉的 Tirofiban（替罗非班），是 肽衍生物，其药理性质与埃替非巴肽相似。口服非 肽类抑制剂， Xemilofiban、 Orbofiban、 Rocifiban 、 Sibrafiban、 Lefradafiban、但试验结果均以失败 告终。 三类 GPIIb/IIIa受体拮抗剂的化学结构 STEMI Clinical finding EKG Serum markers Risk assessment Non-cardiac chest pain Stable angina UA NSTEMI Negative Positive ST-T wave changes ST elevation Low probability Medium-high risk Thrombolysis Primary PCI Aspirin + GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel + heparin/ LMWH + anti-ischemic Rx Early invasive Rx Discharge Negative Diagnostic rule out MI/ACS pathway STEMI Negative Atypical pain Low risk Aspirin, heparin/low-molecular- weight heparin (LMWH) + clopidogrel Anti-ischemic Rx Early conservative therapy Ongoing pain DM=diabetes mellitus. Cannon, Braunwald. Heart Disease. 2001. Rest pain, Post-MI, DM, Prior Aspirin Exertional pain The Spectrum of ACS Benefit of GP IIb/IIIa Blockade in ACS Meta-Analysis of Six Major Trials (31,402 Patients) All patients with ACS Patients with ACS, undergoing PCI within 5 days Boersma E et al. Lancet 2002 0.5 0.6 0.7 1.1 Anti GPIIb/IIIa better 0.8 0.9 1.0 Relative 30-Day Risk of Death and MI PRISM (3232) 7.1% 5.8% 0.80 0.60-1.06 PRISM-PLUS (1915) 12.0% 8.7% 0.70 0.50-0.98 PARAGON-A (2282) 11.7% (l) 10.3% 0.87 0.58-1.29 (h) 12.3% 1.060.72-1.55 PURSUIT (10,948) 15.7% 14.2% 0.89 0.79-1.00 PARAGON-B (5225) 11.4% 10.6% 0.92 0.77-1.09 GUSTO-IV (7800) 8.0% (24h) 8.2% 1.02 0.83-1.24 (48h) 9.1% 1.15 0.94-1.39 Odds RatioPlacebo IV GP IIb/IIIa 95% CI *With/without heparin. Without heparin. (l)=low dose. (h)=high-dose. Adapted from: Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189 -198. Placebo BetterGP IIb/IIIa Better Odds Ratio (95% CI) 0.0 1.0 2.0 Study (n) GP IIb/IIIa Inhibitors in UA/NSTEMI: Death or MI at 30 Days Favors ControlFavors Treatment Year CAPTURE 1997 RESTORE 1998 EPISTENT 1999 1997 CADILLAC-P 2002 ADMIRAL 2001 RAPPORT 1998 Petronio 2002 CADILLAC-S 2002 0.01 0.1 1 10 100 Study ERASER 1999 ISAR-2 2000 EPIC Risk Ratio and 95% CI RR 0.79 Z=-2.27 2P=0.023 EPILOG 1999 ESPRIT 2002 Overall Tamburino 2002 N 1265 2141 1603 2099 1046 300 483 89 1036 225 401 2792 2064 15,651 107 Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32. Intravenous GP IIb/IIIa Receptor Antagonists Reduce Mortality after PCI Kong D, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-655. Placebo BetterIIb/IIIa Better Trial Control TreatmentN 0.1 1 10 RESTORE 1.1% 0.9%12,940 EPILOG 1.2% 0.9%4891 RAPPORT 1.3% 1.0%5374 CAPTURE 1.3% 1.0%6639 EPIC 1.7% 1.5%2099 1.3%IMPACT I 1.0%6789 1.2%IMPACT II 0.9%10,799 ESPRIT 1.0% 0.8%17,403 ISAR-2 1.1% 0.8%17,804 ADMIRAL 1.2% 0.8%18,104 EPISTENT 1.1% 0.8%15,339 1.3%CADILLAC 0.9%20,186 Odds Ratio and 95% CI 0.73 (0.55, 0.96) P=0.024 Meta-analysis of Survival with Platelet GP IIb/IIIa Antagonists for PCI w ACCP-7对 NSTE ACS 治疗建议： NSTE ACS的中、高危患者早期治疗，在应用阿司 匹林及肝素基础上，加用 Eptifibatide 或 Tirofiban（ 1A级）；同时应用氯吡格雷的中 、高危患者，早期加用 Eptifibatide 或 Tirofiban（ 2A级）。 急性冠状动脉综合征（ ACS）中的应用 ACC/AHA 2007年 UA/NSTEMI指南 w 预行 PCI的 UA/NSTEMI患者，术前可应用 GP b/ 受体 拮抗剂 （ I/A） w 对可能行 PCI的患者， 阿昔单抗 是上游 GP b/ a受体拮 抗剂的首选药物，否则 依替巴肽或替罗非班 是首选的药 物 （ I/B） w UA/NSTEMI的 高危患者 行 PCI，应给予静脉内 GPIIb/IIIa 拮抗剂 （ I/A ） w 对于选择 保守策略 的 UA/NSTEMI患者，可应用 依替巴肽 或替罗非班 进行抗凝治疗 （ b/B） w 阿昔单抗 不应当应用于不准备行 PCI的患者 （ /A） ESC 2007 年 UA/NSTEMI指南 w GP b/ a受体拮抗剂 应该和抗凝药物 联合应用 （ I/A） w 在未预先使用 GP b/ a受体拮抗剂而计划进行 PCI的 高危患者，建议在 CAG后 立即使用阿昔单抗 （ I/A）， 这 种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低 （ a/B ） w 中高危 的 UA/NSTEMI患者，建议在使用口服抗血小板药 物的基础上， 加用依替巴坦或替罗非班 治疗 （ a/A） w 在 CAG前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者， PCI术中和术后应 维持应用原来的药物 （ a/B） 2007年 ACC/AHA/SCAI 关于 UA/NSTEMI 的 PCI指南 w UA/NSTEMI患者接受 PCI术 时，应用静脉 GP b/ a拮抗剂 是 有效 的 (I/C) w 如果 PCI术时给予 氯吡格雷 治疗，同时 联合应用 GP b/ a 受体拮抗 剂的抗血小板 效果更好 （ IIa/B） w 对阿司匹林有绝对禁忌症的患者，应在 PCI术前至少 6小时给 予 300600mg负荷剂量的氯吡格雷；和 /或 PCI时给予 GP b/ a 受体拮抗剂 (IIa/C) GP b/ a受体拮抗剂在 STEMI溶栓中的应用 w 全剂量 溶栓剂与 GP b/ a受体拮抗剂合 用再灌注率提高，但 出血风险明显增加 w SPEED和 GUSTO- Pilot试验显示， Abciximab与 半量 t-PA合用，显著提高梗死 相关血管开通率， 但出血风险仍高于溶栓 组 0 0.5 1 1.5 Relative Risk of Death+MI+TVR Abciximab vs Control 30 Days 6 Months RAPPORT, Brener et al. (PTCA) Circulation 1999 ISAR-2 Neumann et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2000 ADMIRAL Montalescot et al (Stent) N Engl J Med, 2001 CADILLAC Stone et al. (Stent/PTCA) N Engl J Med, 2002 ACE Antoniucci et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2003 Pooled Abciximab for PCI in AMI 0 0.5 1 1.5 GP IIb/IIIa受体拮抗 剂 在 AMI患者 PCI中的 应 用 ACC/AHA 2007年关于 STEMI的 PCI指南 w 对于已接受抗凝、拟行 PCI的患者 , 术前使用 UFH 者，根据手术需要可予以 UFH再次静脉 bolus,但 同时应考虑 GP b/ a受体拮抗剂的协同抗凝效 应 (I/C) GPIIb/IIIa受体拮抗剂在 PCI中的 早期 应用 ELISA I 、 EVEREST 、 TIGER-PA、 ON TIME 研究证明在 PCI患者中， 早期应用 （急诊室、监 护室或院前） GPIIb/IIIa受体拮抗剂（ tirofiban） 效果 优于晚期应用 （导管室） ACC 2008： ON-TIME-2： Ongoing-Tirofiban In Myocardial Infarction Evaluation Acute myocardial infarction diagnosed in ambulance or referral center ASA+600 mg Clopidogrel Angiogram Tirofiban *Placebo Transportation PCI centreAngiogram Tirofiban provisional Tirofiban contd N=984 6/2006-11/2007 PCI *Bolus: 25 g/kg & 0.15 g/kg/min infusion Results: Primary Endpoint Residual ST deviation at 60 min mean SD Placebo Tirofiban p- value Readable ECG 94.1% 95.5% 0.358 Residual ST - deviation (mm) 4.8 6.3 3.3 4.3 0.002 3 mm ST-deviation