高血压合并冠心病的药物治疗

高血压合并冠心病的药物治疗 首都医科大学附属北京友谊医院 沈潞华 我国冠心病发病率持续上升 p每年死于冠心病的患者 70万 l预计 1998-2008年 男性冠心病发病率增加 26.1% 女性冠心病发病率增加 19% 据 11省市 35-64岁人群流行病研究， 急性冠心病事件： 114/1000000 发病率随年龄增长而增加。 冠心病危险因素 l可纠正的 血脂异常 高血压 糖尿病 肥胖 吸烟 饮食因素 缺乏运动 Wood D, et al. Atherosclerosis. 1998;140:199-270. 不可纠正的 年龄 性别 早发冠心病的家族史 高血压与冠心病 l血压的升高促使动脉粥样硬化的发生与发展； l高血压患者冠心病的患病率是血压正常的 3-4倍 ； l60%-70%冠心病患者有高血压； l2005年一组 72508例的报道 ,高血压患者 11%表 现为缺血性胸痛； l冠心病的心血管事件、死亡与升高的收缩压 /舒 张压水平正相关； l高血压冠心病的干预治疗，降压很重要，但须控 制多种危险因素。 Relative risk of CHD mortality He J, et at. Am Heart J. 1999;138:211-219. 151 98 (lowest 10%) (highest 10%) SBP (mmHg) DBP (mmHg) 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) Age-adjusted annual incidence of CHD per 1000 基线 时无冠心病者随访 30年的结果 Framingham Heart Study 收缩压 (mmHg) 血压 水平与冠心病危险 舒张压 (mmHg) Age 65-94 Age 35-64 Age 65-94 Age 35-64 Framingham Heart Study, 30-year Follow-up. NHLBI, 1987. www.hypertensiononline. org 高血压：促进血管重构 l高血压时的小动脉结构改变最可能的原因是 由于血管壁组织围绕小的血管腔进行重排，即 ：血管重构 l交感神经系统、肾素 -血管紧张素系统、内皮 素系统激活和一氧化氮系统抑制可引起内皮功 能障碍，血管阻力显著升高 l这些系统通过直接或间接的升压作用导致动 脉血管结构的改变，促进动脉粥样硬化进程 血管血管 重构重构 从高血压到 冠心病：血管重构 高血压高血压 肾上腺素，去甲肾上腺素肾上腺素，去甲肾上腺素 组织内组织内 Ang II 交感神经激活交感神经激活 症状症状 组织灌注减少组织灌注减少 住院治疗增加住院治疗增加 RAAS激活激活 死亡死亡 冠脉病变冠脉病变 内皮素内皮素 内皮功能异常内皮功能异常 高血压病冠状动脉大血管病变特 点 高血压参与及加速心外膜大冠脉粥样病 变 Framingham资料：高血压较正常血压 者心梗发生率高 2倍 高血压病理资料：高血压并大冠脉粥样 病变 83.8%，其中管腔狭窄 50%占 39.0% 冠心病资料： 60-70%伴高血压 高血压心性猝死： 69%合并严重冠心病 高血压参与及加速冠脉粥样硬 化 发生发展的机制 l高血压使冠脉灌注压上升，血管壁张力增加，内膜损 伤 斑块形成 l高血压使心外膜大冠脉壁机械力增加，活性物质、炎 症化学介质、血管壁结构与代谢改变 斑块 l高血压与其他致冠脉粥样硬化因子相互作用 吸烟、血脂异常、糖尿病等 病理生理机制 l从动脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有 3个时期 1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血 管壁； 2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块 形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中 有炎症细胞； 3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状 动脉即导致急性冠脉综合症、不稳定心绞痛、心肌 梗死及猝死。 l未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血 栓栓塞的功能。而 内皮功能障碍直接导致发生动脉粥 样斑块及动脉粥样硬化 。 高血压及高脂血症损害内皮功能促使粥样 斑块形成和发展 l高血压时肾素血管紧张素系统的主要物质 血管紧张素 II(AII)常常升高 l促炎作用 l增加 过氧化氢及自由基 形成，如血浆中超 氧阴离子及氢氧离子增加。 l上述这些物质都减少 内皮 NO的形成，增 加血液中的细胞向血管壁粘附及周围血管阻 力 病理生理机制 平滑肌增殖 高脂血症 生物学性 OX-LDL 机械性及生物学性 AII 内皮 NO O2.- 血管收缩 单核细胞粘附 血管炎症 血小板聚集 高血压 病理生理机制 高血压合并缺血性心脏病患者降压治疗 130/80 缺血性心脏病心衰 130/80 STEMI 不稳定性心绞痛或 NSTEMI 130/80 or 120/80稳定性心绞痛 not 2 ）接受强化他汀类药物治疗， LDL-C的目标值 均值血压患者 IVUS *P value by ANCOVA (adjusting for randomization stratum and baseline values as covariates). P value for change from baseline from least square mean using the same ANCOVA model. ANCOVA indicates analysis of covariance. Note: Since there were only 57 patients per treatment group in the stent stratum, the stent and non-stent intervention groups were combined into a stratum with coronary intervention for the ANCOVA model. 粥 样 化体 积 百分比的 变 化 络 活喜 vs 安慰 剂 * （ P值 ） 依那普利 vs 安慰 剂 * （ P值 ） 全部患者 （ n=274） 0.5 vs 1.3 (P=0.12) 0.8 vs 1.3 (P=0.32) 基 线 SBP均 值 血 压 患者 （ n=135） 0.2 vs 2.3 (P=0.02) 0.8 vs 2.3 (P=0.12) ACEI抗动脉粥样硬化 理论基础和循证医学证据 血管紧张素 II导致 内皮功能紊乱 的机制 氧化应激 内皮功能紊乱 内皮素 儿茶酚胺 NO 局部介质 生长因子 细胞因子 基质 蛋白质水解 炎症 VCAM/ICAM 细胞因子 PAI-1, 血小板聚集 , 组织因子 血管收缩 血栓形成 炎症反应炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑 临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织 ACE, Ang II Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128 Angiotensin Converting Enzyme 2 NO 合酶受损 Ang II 致动脉粥样硬化的机制 Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 脂质氧化 血栓形 成 炎症 增殖纤维化 黏附 内皮功能紊乱 Ang II ACEI Ang II 减少 缓激肽增加 Ang-(1-7)增加 NO 增加 ACEI改善内皮功能及 抗动脉粥样硬化作用 VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质 合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附 VSMC = 血管平滑肌细胞 Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13 危险因素 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 与左室肥厚 心肌梗死 重塑 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏病与 死亡 死亡 Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263 GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE SOLVD-治疗组 CONSENSUS HOPE EUROPA PEACE QUIET ALLHAT ANBP2 INVEST ACEI全面干预心血管事件链 LVD 试验 HOPE EUROPA PEACE Overall (95% CI) 0.75 (0.65,0.87) 0.86 (0.72,1.03) 0.97 (0.77,1.21) 0.83 (0.75,0.92) 0.64 1.00 1.54 硬终点：心源性死亡 危险度危险度 (95% CI) Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting， Philadelphia, Pennsylvania， Dec. 11, 2004 HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析 权权 重重 % 48.5 32.1 19.4 100 危险度 试验 HOPE EUROPA PEACE Overall (95% CI) 0.85 (0.76,0.95) 0.89 (0.78,1.02) 0.90 (0.77,1.04) 0.87 (0.81,0.94) 0.75 1.00 1.32 危险度 硬终点：总死亡 危险度危险度 (95% CI) Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting， Philadelphia, Pennsylvania， Dec. 11, 2004 HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析 权权 重重 % 43.1 31.8 25.1 100 全部试验证据 心梗 中风 全因死亡 事件率 (%) 支持 ACEIACEI 血运重建 支持安慰剂安慰剂 7.5 6.4 2.1 15.5 8.9 7.7 2.7 16.3 0.86 0.86 0.77 0.93 0.0004 0.0004 0.0004 0.025 0.5 0.75 1.251.0 危险比 P Pepine CJ, Probstfield JL. Vasc Bio Clin Pract. CME Monograph; UF College of Medicine. 2004;6(3). HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析 全因死亡 Gilles R Dagenais. et al. Lancet. 2006; 368: 58188.0.5 1.0 2.0 OR (95% CI) 安慰剂 %ACE-I % EUROPA PEACE HOPE 总计 SOLVD-P AIRE SAVE SOLVD-T TRACE 总计 6.1 6.9 7.2 8.1 10.4 12.2 7.8 8.9 14.8 15.8 16.9 22.6 20.4 24.6 35.2 39.7 34.7 42.3 23.0 26.8 0.86(0.79-0.94) 0.80(0.74-0.87) P 0 0979 0 . 1261 0 . 0047 0 3910 0 0015 0 0178 0 0173 0 0011 0 0001 0 . 0004 Gilles R Dagenais. et al. Lancet. 2006; 368: 58188. 非致命性心肌梗死 EUROPA PEACE HOPE 总计 SOLVD-P AIRE SAVE SOLVD-T TRACE 总计 OR (95% CI) ACE-I % 安慰剂 % 4.8 6.2 5.3 5.3 5.9 7.5 5.3 6.4 4.9 6.9 6.8 7.2 9.1 11.4 5.1 6.5 7.5 9.9 6.3 8.1 0.82(0.75-0.97) 0.77(0.67-0.88) 0.5 1.0 2.0 P 0.0010 0.0013 0.9761 0.0001 0.0044 0.6897 0.0855 0.0703 0.1499 0.0001 ONTARGET研究非劣性比较 主要复合终点 CV死亡 /MI/卒中 （ HOPE研究复合 终点） 替米沙坦更优 雷米普利更优 非劣性界限 至出现主要终点的时间 0 1 2 3 4 ARB 8542 8176 7778 7420 7051 ACEI 8576 8214 7832 7473 7095 累积危害比（ %） 替米沙坦 雷米普利 随访时间（年） 高脂血症和心血管病预防 l高脂血症，特别是 TC和 LDL-C升高是冠心病 最主要的危险因素 lLDL-C升高 1mmol/l， 可使男性冠心病患病率 增加 36% l男性中， 41%的冠心病可归因于 LDL-C 2.6mmol/l 危 险 分 层 TC 5.18-6.19mmol/L(200-239mg/dl) LDL-C 3.37- 4.12mmol/L(130-159mg/dl) TC6.22mmol/L(240mg/dl ) LDL-C 4.14mmol/L(160mg/dl) 无高血 压 且 其他危 险 因素数 3 低危 低危 高血 压 或 其他危 险 因素数 3 低危 中危 高血 压 且 其他危 险 因素数 1 冠心病及其等危症 中危 高危 高危 高危 * 血脂异常危险分层方案血脂异常危险分层方案 *危险因素包括 :男性、吸烟、低 HDL-C、 肥胖 *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危 血脂异常患者开始治疗值及其目标值 mmol/L(mg/dl) 危 险 等 级 TLC开始 药 物治 疗 开 始 治 疗 目 标值 低危 :（ 10年危 险 性 5% ） TC 6.22(240) LDL-C 4.14(160) TC 6.99(270) LDL-C 4.92(190) TC6.22(240) LDL-C4.14(160) 中危 :（ 10年危 险 性 5%-10% ） TC 5.18(200) LDL-C 3.37(130) TC 6.22(240) LDL-C 4.14 (160) TC5.18(200) LDL-C3.37(130) 高危 :冠心病或 其等危症 ,或 10年 危 险 性 10-15% TC 4.14(160) LDL-C 2.59(100) TC 4.14( 160) LDL-C 2.59 (100) TC4.14(160) LDL-C2.59(100) 极高危 :急性冠脉 综 合征 ;或 缺血性 心血管病 加糖尿病 TC 3.11(120) LDL-C 2.07(80) TC 4.14(160) LDL-C 2.07(80) TC3.11(120) LDL-C2.07(80) 他汀的多效性 l降脂 l改善血管内皮功能 增强内皮依赖性一氧化氮的生物活性 增加主动脉顺应性 抑制血管平滑肌细胞增殖迁移 l增强动脉粥样硬化易损斑块的稳定性 l抑制氧化应激和炎症反应 l抑制血栓形成反应 他汀 研究 样 本大小 主要 终 点 相 对风险 下 降 p值 文献 辛伐他汀 4S (CHD患者 主要血管事件 -13%; -24% 0.0003; 0.0001 Lancet 2002; 360: 722 普伐他汀 LIPID (CHD 339: 1349 -57 CARE (CHD 335:1001- 9 氟伐他汀 LIPS (CHD患者 ,首 次 PCI处 理 ) 1677 (Flu 80 v.s. 安慰 剂 ) 心源性死亡 , 非致命性心梗 ,血管再通 -22% 0.01 JAMA.2002; 287: 3215-3222 稳定性冠心病他汀研究第一阶段终点证据稳定性冠心病他汀研究第一阶段终点证据 (活性药物活性药物 v.s. 安慰剂安慰剂 ) JAMA. 2005;294:2437- 2445 N Engl J Med 2005;352:1425- 35. 文献 0.07-11%冠脉死亡，非致 命心梗，心肺复 苏 阿托伐他汀： 81mg/dl 辛伐他汀： 104mg/dl IDEAL (稳定性 CHD) 阿托伐他汀 /辛伐他汀 -22% 相对 风险 下降 0.001 P值 CHD死亡，非致 命心梗，心肺复 苏，致命或非致 命中风 阿托伐 80mg:63mg/dl 阿托伐 10mg:98mg/dl: TNT (稳定性 CHD) 主要终点LDL-C研究他汀 稳定性冠心病他汀研究第二阶段终点证据 (大剂量 v.s.常规剂量 ) MIRACL: Acute Statin Rx Cumulative Events 5% 10% 15% Time Since Randomization (weeks) 4 8 12 16 RR=0.84 P=0.048 17.4% 14.8% Placebo High-dose statin Adapted with permission from Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711-1718. Copyright 2001, American Medical Association. All rights reserved. PROVE-IT TIMI-22 Trial Primary Results 0 3 18 21 24 27 306 9 12 15 % with Event Months of Follow-up Pravastatin 40mg (26.3%) Atorvastatin 80mg (22.4%) 16% RR (P = 0.005) 30 25 20 15 10 5 0 Courtesy of and reproduced with permission from C.P. Cannon. A TO Z：辛伐他汀 20mg、 40mg、 80mg 都能显著降低 LDL-C的水平 de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al JAMA. 2004;292:1307-1316. 随访 4个月及 4 24个月主要终点 危险性比率评估 发 生主要 终 点事件患者数 辛伐他汀 40或 80mg/日 （ N= 2265 ） 安慰 剂 辛伐他 汀 20mg/日（ n=2231) 随 访结 束 309（ 14.4） 343（ 16.