肝豆状核变性的精准诊断和治疗医学ppt演示课件

肝豆状核 变 性的精准 诊 断和治 疗 疾病 发 展史 Wilson病 （ 1912年） ATP7B基因克隆 （ 1993年） Dr.Wilson最早 对 肝豆状核 Bull、 Tanzi、 Yamaguchi 变 性 进 行 详细 、确切的 报 等三个小 组 同 时鉴 定出 WD 道 ,并将此病命名 为 Wilson 的致病基因 为 ATP7B，定位 病（ WD） 于 13q14.3， 21个外 显 子 铜 代 谢 疾病 (1948年 ) 驱铜 治 疗 （ 1955年） Dr.Cummings发现铜 排出障 Dr.Walshe报 道口服高效 铜 碍及其在肝 脏 等 脏 器的沉 螯合 剂 青霉胺治 疗 WD，开 积 是 WD的病理生理基 础 创 了 驱铜 治 疗 的 历 史 疾病概貌 发 病率： 欧美： 1/30 000-100 000 韩 国： 1/3000 香港： 1/5400 常染色体 隐 性 遗传 病 大 陆 ： 0.6-1/10 000 本病是 遗传 病，但可以治 疗 ，治 疗 效果取决于早 诊 早治，尤 其是症状前干 预 ； 药 物治 疗 无效，需要肝移植 (家庭灾 难 ) 肝功异常、急慢性肝炎表 现 ，就 诊 于 传 染科、消化内科、肝胆外科、儿科 锥 体外系症状 (运 动 障碍，姿 势 异常 ) 就 诊 于 神 经 科 精神症状 (躁狂和抑郁 ) 就 诊 于 精神科 累及 肾脏 ， 肾 炎、 肾 病 综 合征表 现 ， 就 诊 于 儿科、 肾 内科 累及骨关 节 ， X或 O型腿 就 诊 于 骨科 发 病年 龄 跨度大 (3-70岁 )，表型复 杂 ，首 诊 科室多，易 误诊 和漏 诊 实验 室 检查 铜 代 谢 相关的生化 检查 血清 铜蓝 蛋白：正常 为 200 500mg/L， 患者 140mg/L， 80mg/L强 烈提示 WD 24小 时 尿 铜 ：正常 100 g，患者 100 g， 儿童患者 40 g 应 引起重 视 肝 铜 量：肝穿刺有 创 ， 建 议 取消 青霉胺 负 荷 试验 ：麻 烦 ， 结 果含糊不清， 建 议 取消 血常 规 ： 血小板、白 细 胞或 /和 红细 胞减少 尿常 规 ： 镜 下血尿、微量蛋白尿 辅 助 检查 肝 脏检查 肝功能：可能异常 B超或 CT：肝 实质 光点增粗、 结节 状改 变 建 议 WD患者每 3-6个月复 查 一次肝脾 B超，以 评 估病情 进 展， 监测药 物治 疗 效果 角膜 K-F环 ： 随治 疗过 程可逐 渐变 淡 需裂隙灯 检查证实 。神 经 症状明 显 但角膜 K-F环 阴性者 不能除外 WD诊 断 辅 助 检查 脑 影像学 检查 (MRI): 壳核、尾状核 头 部、丘 脑 、中 脑 、 桥脑 及小 脑 T1低 信号但 T2高信号，少数情况下可出 现 T1高信号或 T1和 T2 均低信号。 T2加 权 像 时 ，壳核和丘 脑 容易出 现 混 杂 信号， 苍 白球容易出 现 低信号，尾状核等其他部位多 为 高信号。 不同程度的 脑 沟增 宽 、 脑 室 扩 大。 T2加 权 成像上的高信号和低信号可反映 WD患者 脑 部 不同病理改 变过 程。 颅脑 MRI表 现 并不能准确反映症状 严 重程度，但 MRI病灶随治 疗过 程可逐 渐 减少， MRI可用于治 疗 效果的 监测 。 临 床 诊 断 标 准 临 床症状 血清 CP 200mg/L， 24小 时 尿 铜 100g 确切的角膜 K-F环 阳性 可确 诊为 WD 表型复 杂 ， 铜 代 谢 指 标 受各种因素影响，角膜 K-F环 主 观 性 强 ， 临 床上易 误诊 和漏 诊 单 基因病，致病基因 ATP7B 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Cu 1 Cu 2 Cu 3 Cu 4 Cu 5 Cu 6 Tm 1 Tm 3 Tm 2 Tm 4 Td Tm 5ChPh Tm 6 ATP Tm 7 hinge ATP7B 定位于 13q14.3,有 21 个 外 显 子 ， cDNA 全 长 4395bp， 编码 一种 P型 铜转 运 ATP酶 ，在人体的肝 脏 、 大 脑 等 处 高表达 诊 断 临 床症状 血清 CP 200mg/L， 24 小 时 尿 铜 100g 确切的角膜 K-F 环 阳性 可确 诊为 WD 临 床症状 两条染色体都 检 出 ATP7B 基因突 变 可确 诊为 WD 基因 检测 注意事 项 我国 WD患者的 ATP7B基因突 变 主要有 3个 热 点，即 p.R778L、 p.P992L和 p.T935M，占所有突 变 的 60- 70左右。 对 未 检 出上述突 变热 点的 可疑 WD患者 需 进 行 ATP7B 基因其他外 显 子或全 长编码 区及其 侧 翼序列的突 变筛查 。 对临 床 证 据不足但又高度可疑的 WD患者， ATP7B基 因突 变检测对诊 断具有指 导 意 义 。 最新 ACMG指南 Richards, S, et al. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424. 十年收集 (2004-2015) 10年 收集 632个 WD家系 + 503个 对 照肝豆状核 变 性 筛查 ATP7B基因突 变 共 发现 173种 变 异 161种非同 义变 异 12种同 义变 异 58种新 变 异 103种已知 变 异 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 基因 变 异分 类 根据 ACMG指南 对 161个基因 变 异 进 行分 类 可能良性 可能致病 7 4 8 61 81 意 义 未明确 致病 变 异良性 其中 14个致病突 变 最 为 常 见 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 我国 WD患者的 ATP7B基因突 变图谱 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 632例 WD患者 ATP7B基因 筛查结 果 Mutation Domain affected Number of patients Allelic Classification FrequenciesWW 270 419 482 529 530 541 543 544 548 545 547 551 553 556 WM 235 124 86 MM 64 26 1 p.R778L TM4 0.319 0.155 0.077 0.038 0.035 0.026 0.024 0.022 0.021 0.021 0.021 0.017 0.016 0.011 Pathogenic p.P992L TM6/Ph TM5 Pathogenic p.T935M p.A874V p.I1148T p.Q511X p.G943D p.N1270S p.R778Q p.R919G p.V1216M p.V176SfsX28 c.1708-1gc p.V1106I Pathogenic Td/TM5 ATP loop Cu5 37 3 Likely pathogenic Likely pathogenic Pathogenic 38 1 26 2 TM5 25 1 Pathogenic ATP hinge TM4 25 0 Pathogenic 18 3 Pathogenic Td/TM5 ATP bind Cu2 24 0 Pathogenic 20 2 Likely pathogenic Pathogenic17 1 Cu6 14 2 Pathogenic ATP loop 13 0 Pathogenic 569例 (90%)= 2个突 变 , 58例 (9.8%)= 1个突 变 5例 (0.8%)= 0个突 变 78%基因确 诊 的 WD患者携 带 突 变 R778L, P992L及 T935M Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 6例 WD患者同 时 携 带 3个致病突 变 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 诊 断要点 1 2 3 4 5 、神 经 和 /或精神症状 ; 、肝病史或肝 脏 症状； 、血清 铜蓝 蛋白 200mg/L， 24小 时 尿 铜 100 g 、角膜 K-F环 阳性； 、 ATP7B基因 检测发现 复合 杂 合突 变 或 纯 合突 变 。 符合 (1或 2)+(3+4)或 5时 均可 确 诊 WD,符合 (3+4)或 5时 可考 虑 症状前个体 。符合前 4条中任何 2条 ,诊 断 为 “可能 WD”,需 进 一步追踪 观 察，建 议进 行 ATP7B基因 检测 , 以明确 诊 断。 注意事 项 1、 对 于任何年 龄 起病的肢体震 颤 、肌 张 力障碍等 锥 体外系症状以及精神症状患者，或原因不明的 肝病、肝硬化、暴 发 性肝衰竭患者均 应 考 虑 WD。 2、 对 疑 诊脑 型 WD的患者 应 做 脑 MRI检查 ； 3、 对 自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎 或 对标 准的皮 质类 固醇 疗 效不佳的成人、必 须进 行 WD的相关 检查 。 鉴别诊 断 肝 脏 疾病 其它 锥 体外系疾病 肾脏 疾病 其它原因引起的精神异常 骨关 节 疾病， X型腿、 O型腿、关 节 酸痛 治 疗总 原 则 早期治 疗 ， 终 生 监测 终 生治 疗 ，除非做了成功的肝移植手 术 选择 合适的治 疗 方案和个体化 给药 （ 个体化 ） 脑 型 WD治 疗 前 应 先做神 经 症状 评 估和 脑 MRI检查 症前患者以及治 疗 有效患者的 维 持 疗 法，可用 络 合 剂 或 锌剂 药 物治 疗 的 监测 ： 肝 肾 功能、血尿常 规 、 24小 时 尿 铜 ，前 3个月每月复 查 1次，病情 稳 定后 3个月 查 1次。推荐：接受 络 合 剂 治 疗 的患者，不管用了多 长时间 ，仍需 规则 地 检查 血常 规 和尿常 规 。 肝脾 B超 3-6个月 检查 1次，如果多次 检查 正常， 1年复 查 1次即可。 低 铜饮 食 一旦 怀 疑罹患 WD即 应 开始低 铜饮 食 低 铜饮 食 应 做到： 1 2 3 4 5 、避免 进 食含 铜 量高的食物： 内 脏 ， 贝 壳 类 ，豆 类 ， 鸭鹅 肉等 、尽量少食含 铜 量 较 高的食物： 菇菌 类 ，牛羊肉，麦子玉米等 、适宜 饮 食含 铜 量 较 低的食物： 鸡 、猪肉， 鱼 ，浅色蔬菜等 、建 议 高氨基酸或高蛋白 饮 食： 牛奶，蛋白等 、勿用 铜 制的食具及用具。 低 铜饮 食 联 合 锌剂单药 治 疗 症状前个体可以有效控制 铜 蓄 积对 靶器官的 损 害。 排 铜 或阻止 铜 吸收 药 物治 疗 策略 WD药 物治 疗 策略的 核心 是促 进铜 的排出和减 少 铜 的 摄 入 D-青霉胺 疗 效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主 要的治 疗药 物 青霉素 皮 试 阴性 才可服用 空腹吃 药 ，不能与其他 药 物混用，尤其是 锌剂 需从小 剂 量开始，逐 渐 加量，每 1 2周 评 估患者的神 经 症状，一旦出 现 神 经 症状加重，即停用 注意 补 充 维 生素 B6 WD孕 妇 在整个 怀 孕期建 议 减量，做好停用 疗 效 观 察和减量指 标 每 2-4周 检测 24小 时 尿 铜 多次 测 定 24小 时 尿 铜 量均 为 200-500 g左右， 且症状 稳 定，表示用量足 够 ，可逐 渐 减量至 维 持量 。 不良反 应 早期有消化道症状、皮疹、 发热 等； 长 期可引起多种 自身免疫疾病和血液病等 过 敏反 应 （高 热 、皮疹）多在用 药 后几天 发 生， 应 即 停 药 。 过 敏 轻 者 经 抗 过 敏治 疗 、症状消失后再从小 剂 量开始，逐 渐 加量，同 时 口服小 剂 量 强 的松 约 37% 50%患者用 药 早期 发 生神 经 症状加重，其中 约 半数患者其加重的神 经 症状不可逆。 因此 对 具有 严 重 神 经 症状和 /或某些 类 型神 经 症状患者，如构音障碍， 肌 张 力增高者，慎用青霉胺，尤其是肢体僵硬、 痉挛 或 变 形的患者最好不用 D-青霉胺。 锌 制 剂 疗 效确切、副作用少 目前成 为 治 疗 下列 类 型 WD的首 选药 物之一 症状前个体 儿童肝型（只有持 续转 氨 酶 增高）患者 妊娠患者： 对 胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治 疗 者以及 WD各型的 维 持治 疗 锌剂 的缺点是起效慢（ 4 6个月）， 严 重病例 不宜首 选 。 锌 制 剂 种 类 ：葡萄糖酸 锌 、硫酸 锌 、醋酸 锌 、甘草 锌 剂 量 ：成人 150mg/d (以 锌 元素 计 )， 3次服； 5岁 以下 50mg/d， 2次服； 5 15岁 75mg/d， 3次服。 餐后 1小 时 服 药 ：避免食物影响其吸收，尽量少 食粗 纤维 以及含多量植物酸的食物 单 用 锌剂 治 疗 WD， 24小 时 尿 铜 量 125 g提示治 疗 量已 满 意 对 症治 疗 震 颤 静止性且幅度 较 小的震 颤 ：安坦， 1mg， bid开始， 渐 加 至 2 4mg， tid；改善不明 显时 ，加用美多巴等 姿 势 性震 颤 且粗大震 颤 ： 氯 硝西泮， 0.5mg qd或 bid， 逐 渐 加量，不超 过 2mg tid 肌 张 力障碍 轻 者：苯海索（安坦），美多巴，吡 贝 地 尔 （泰舒达） 扭 转痉挛 、 强 直或 痉挛 性斜 颈为 主者： 氯 硝西泮、巴 氯 芬、乙呱立松等 局部注射 A型肉毒毒素 对 症治 疗 舞蹈 样动 作和手足徐 动 症： 肌 张 力增高者： 氯 硝西泮 无明 显 肌 张 力增高者：小 剂 量氟 哌啶 醇合用安坦 精神症状： 兴奋 者： 奋 乃静合用安坦 合并 严 重肌 张 力增高者： 氯 氮平或奥氮平 淡漠、抑郁患者可用抗抑郁 药 物 对 症治 疗 肝 脏损 害： 需 长 期 护 肝治 疗 ， VitC 白 细 胞和血小板减少： 给 予升白 药 ；不能 纠 正 时 应 减用或停用青霉胺，改用其他 驱铜药 物； 如仍无效，可施行 脾切除 术 暴 发 性肝功能衰竭： 血液透析，血 浆 置 换 ，肝移植 肝移植 适 应证 ： 暴 发 性肝衰竭 对络 合 剂 无效的 严 重肝病者（肝硬化失代 偿 期） 需要注意的是， 严 重神 经 或精神症状 并不是 进 行肝移植手 术 的指征，因患者的神 经 系 统损 害不可逆，肝移植不能改善其 症状，甚至可能在 术 后出 现 神 经 系 统 症状 恶 化，因此 该类 患 者 不宜 进 行肝移植治 疗 。 康复及心理治 疗 经 治 疗 后，多数 WD患者症状减 轻 ，病情 稳 定，可 正常上学或就 业 。 部分患者因肢体活 动 不 够 灵活、行走步 态 异常、 语 言障碍或情 绪 障碍等各种原因 导 致社会活 动 能 力下降。 应 鼓励和帮助患者以 乐观积 极的 态 度主 动 参加各种活 动 和 轻 至中度的体力 劳动 。 学 龄 期儿童和青少年 应 正常上学，从而帮助患者 恢复或部分恢复正常的社会功能。 婚育 WD患者 经 治 疗 症状 稳 定后可 正常 结 婚和生育 。 应 告知患者其 配偶 须进 行 ATP7B基因突 变筛查 以除 外携 带 者可能性。若配偶 为 携 带 者 ， 则 需 进 行 产 前基因 检测 。 女性 WD患者在 怀 孕前 应 尽量将体内残余的 铜 排出 体外并已达到理想状 态 ， 怀 孕期 间应 继续 用 药 ， 但 D-青霉胺 应 减量，最好停用 。若需行剖 宫产 ， 在 妊娠最后 6周到 伤 口完全愈合 ， D-青霉胺用量不 能超 过 250 mg/d。 不推荐服用 D-青霉胺的 妇 女哺乳。 预 后 WD未 经 治 疗 通常是致命的，患者常常死于 严 重的 肝 脏 症状，部分患者死于 严 重的神 经 系 统 并 发 症 经过 恰当的 驱铜 治 疗 和肝移植治 疗 等， WD患者可 获 得与正常人一 样 的寿命。 在疾病早期神 经 系 统 症状出 现 之前 进 行干 预 ，大 部分患者可正常工作和生活。 总 结 1 2 、 WD是少数几种可治的神 经遗传 病之一，关 键 是早 诊 断、早 治 疗 ，晚治 疗 效果差 、掌握 诊 断 标 准，避免漏 诊 和 误诊 ，当 临 床 诊 断有困 难时 ， 建 议进 行 ATP7B基因突 变筛查 。 3 4 、牢 记 治 疗总 原 则 及各种治 疗 适 应 症，建 议 个体化治 疗 、 经过 基因 诊 断确 诊 的症状前患者可以 单 用小 剂 量 锌剂 治 疗 ， 不建 议 使用排 铜药 物。 5、肝移植 术 后患者仍 应坚 持低 铜饮 食，并口服小 剂 量 锌剂 。 病例 患者，男性， 14岁 。 13岁 出 现 口 齿 不清； 14岁 出 现 写字困 难 ，学 习 成 绩 下降，口 齿 不清更 严 重，并出 现 流涎， 饮 水 呛 咳，行走姿 势 异常。 既往史、个人史无特殊，否 认 家族史 当地医院行 颅脑 MRI检查 化 验 及 辅 助 检查 铜蓝 蛋白 角膜 K-F环 肝功能 腹部 B超 第一种情况 铜蓝 蛋白： 0.03 g/L 角膜 K-F环 ： 阳性 肝功能： 正常 腹部 B超： 肝 脏 弥漫性病 变 第一种情况 铜蓝 蛋白： 0.03 g/L 肝 豆 状 核 变 性 角膜 K-F环 ： 阳性 肝功能： 正常 腹部 B超： 肝 脏 弥漫性病 变 第一种情况 ATP7B： R778L 纯 合突 变 铜蓝 蛋白： 0.03 g/L 肝 豆 状 核 变 性 角膜 K-F环 ： 阳性 肝功能： 正常 腹部 B超： 肝 脏 弥漫性病 变 第二种情况 铜蓝 蛋白： 0.18g/L(参考 值 ： 0.2-0.45g/L) 角膜 K-F环 ： 可疑阳性 肝功能： 失代 偿 腹部 B超： 肝硬化，脾大，中等量腹水 第二种情况 铜蓝 蛋白： 0.18g/L(参考 值 ： 0.2-0.45g/L) 肝角膜 K-F环 ： 可疑阳性 豆 状 核 变 性 ？ 肝功能： 失代 偿 腹部 B超： 肝硬化，脾大，中等量腹水 第二