阿霉素对脑恶性胶质瘤间质化疗研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 阿霉素对脑恶性胶质瘤间质化疗研 究进展 摘要：脑胶质瘤是中枢神经系统 发病率最高的肿瘤，且呈恶性浸润性生 长，具有高病死率及高复发率，是神经 外科最难治的肿瘤之一。目前对脑恶性 胶质瘤的治疗以手术切除，术后放化疗 为主。由于肿瘤的生长特征，手术全切 难度大；静脉化疗由于受到血脑屏障及 药物全身毒性的限制，使得常规的治疗 方案效果不佳。广谱抗肿瘤药物阿霉素 对脑恶性胶质瘤细胞有较强的杀伤效果， 间质化疗能绕过血脑屏障阻碍，同时无 全身化疗的不良反应，有望成为控制脑 胶质瘤术后局部复发的有效治疗手段。 笔者就阿霉素对脑恶性胶质瘤间质化疗 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 的理论基础、化疗方法、相关实验研究 进展进行综述。 中国论文网 /6/view-12856899.htm 关键词：阿霉素；间质化疗；恶 性脑胶质瘤 中图分类号：R739.41 文献标志 码：A 文章编号：1008-2409（2016） 05-0150-05 脑胶质瘤占中枢神经系统肿瘤的 44.69%，多发于中青年，发病率、复发 率及病死率较高，是神经外科难治性疾 病之一。近 40 年以来，随着医学技术 的发展，脑胶质瘤的治疗已愈加规范， 但治疗效果并没有得到明显的改善，其 中恶性程度最高的胶质母细胞瘤，采用 目前标准的术后替莫唑胺同期放疗及辅 助化疗进行治疗，5 年生存率不足 10%。单纯手术治疗极易复发，术后常 规静脉化疗受到血脑屏障的影响效果不 佳。由于脑胶质瘤具有浸润性生长，极 少发生颅外转移，且绝大部分有原位复 发的特点，局部化疗已经在基础研究及 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 临床实践上证明为行之有效的方法。近 年来，使用广谱抗肿瘤药物阿霉素行局 部间质化疗的研究表明，阿霉素对恶性 脑胶质细胞瘤术后复发及预防方面有积 极的作用。笔者简要综述这方面的研究 进展。 1 阿霉素间质化疗的基础理论 1.1 阿霉素间质化疗的特点 阿霉素是从 60 年代末开始就已 经进入临床的蒽环类化合物，其为周期 非特异性广谱抗肿瘤化疗药物，对 G2 期的 瘤细胞特别敏感，其主要作用 机制是直接嵌入细胞 DNA 核碱基对之 间，干扰转录过程，阻止 mRNA 的形 成而起到抗肿瘤的作用。体外药敏实验 及动物实验均证明其对脑胶质瘤有明显 的杀伤效果，且对脑组织的毒性不大。 由于阿霉素为水溶性，难以透过血脑屏 障，且有一定的心脏毒性，使得其静脉 应用于脑胶质瘤受到了限制。而通过 0mmaya 囊将药物送达瘤床，可直接作 用于肿瘤细胞，可显著减少药物用量并 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 提高疗效，达到高效低毒的目的。 1.2 脑恶性胶质瘤的特点 颅内脑胶质瘤一般为单发，呈浸 润性生长且生长迅速，很少发生远隔部 位及颅外转移。Hochberg 等的临床研究 发现，90% 以上的恶性胶质瘤在原发切 除部位 2 cm 之内复发，转移至中枢之 外的概率很少。所有这些特点均为脑胶 质瘤术后行间质化疗提供了合理的依据。 1.3 脑恶性胶质瘤的传统治疗 目前对脑胶质瘤行手术切除仍然 是一种很重要的诊断和治疗手段，对位 于功能区的肿瘤应提供足够的组织来获 取病理诊断和分级，术后行放射治疗及 全身化疗。在缺乏随机试验的资料中， 对于复发或者进展的疾病很多药物现在 认为是可以应用的，包括替莫唑胺、亚 硝脲、PCV 和铂类。但目前的抗肿瘤药 物通常以静脉或者口服给药，通过血脑 屏障的障碍及药物毒性反应就成为这些 药物共同面对的问题。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 1.4 阿霉素间质化疗的优点 有动物实验研究证明，向动物脑 瘤局部注入控释化疗药物可以保持局部 较高的药物浓度，并可维持长时间的作 用，又避免全身不良反应，明显延长荷 瘤动物的生存期。Bodell 等实验证实， 在脑组织中行局部间质化疗时，局部药 物浓度可达静脉给药时的 113 倍以上， 在局部组织中药物渗透可达 2.5 cm。最 大限度地使肿瘤细胞暴露于药物，疗效 优于全身用药，还可以减少术后联合治 疗中其他药物的种类和用量，明显降低 化疗药的不良反应及患者对化疗的恐惧。 化疗药物体外敏感性实验证明阿霉素对 肿瘤细胞有较强的杀伤效果。药物作用 部位只限于病灶局部，减少了药物用量， 且药物不进入血液循环，无全身不良反 应，无肝脏首过效应，对骨髓等造血系 统无影响。间质化疗避开了血脑屏障， 可以将不溶性药物和细胞周期特异性药 物等用于胶质瘤的治疗。术后植入 Ommaya 囊，术后可经 Ommaya 囊直接 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 多次给药，操作简便，可减少患者经济 负担，并可长期维持病灶局部药物高浓 度水平。这使阿霉素间质化疗有望成为 控制胶质瘤局部复发的有效治疗手段。 2 阿霉素间质化疗的方法 所有患者均在插管全麻下行开颅 肿瘤切除术，术中均在显微镜下切除肿 瘤，关颅时留置 Ommaya 化疗囊，将 Ommaya 囊置于颅骨外帽状腱膜下，化 疗囊的导管开口端置于颅内肿瘤腔中， 回置骨瓣，常规关颅。术后 18 周开 始通过 Onunaya 囊将阿霉素溶液直接注 入术灶残腔内，2.55.0 mg/次，间隔 68 周，1 年后间隔 4 个月，2 年后间 隔 6 个月。同时配合替尼泊苷（Vm- 26）与洛莫司丁（MeCCNU）全身化疗， 定期复查头部 CT 及 MRI 以了解有无肿 瘤复发及脑水肿。 3 阿霉素间质化疗的实验与临床 研究 大量的国外实验研究表明肿瘤体 外药敏检测与临床疗效存在一定的相关 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 性，体外药敏检测的结果能够较好地指 导临床用药，提高临床疗效以及延长患 者的生存期。有体外药敏实验研究表明， 对比临床上常用的 8 种肿瘤化疗药物： 5-氟尿嘧啶（5-Fu） 、卡铂（CBP） 、顺 铂（DDP） 、阿霉素（ADM） 、甲氨蝶 呤（MTX） 、依托泊苷（VP-16） 、丝裂 霉素（MMC） 、长春新碱（VCR ） ，结 果 8 种肿瘤化疗药对原代脑胶质瘤的抑 制效率依次为： ADMMMCDDPVCR5-FuVP- 16CBPMTX，其中阿霉素对原代肿瘤 细胞的抑制率达到了 95.54%。有动物 实验表明，向脑胶质瘤模型大鼠脑内分 别注射阿霉素脂质体，通过对比实验组 与对照组，实验组脑肿瘤生长明显受到 抑制，荷瘤大鼠存活时间延长。有临床 研究表明，按手术治疗方式将脑胶质瘤 患者分为 A 组（单纯手术组）和 B 组 （术后仅做全身放、化疗组）以及 C 组 （在术后做放、化疗的基础上植入化疗 泵局部化疗组） ，对生存时间、生存率 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 进行比较，结果提示：ABC 3 组中位生 存期分别为 18.7 个月、25.2 个月和 31.8 个月，绘制生存曲线经 Log-rank 法检验 三者存在差异（X2=15.014，P0.05） ， 只有 3 年生存率存在差异（P0.05） ， 在临床上，盐酸多柔比星控缓释局部化 疗在脑胶质瘤术后治疗上能增加术后患 者生存率，预后良好。 4 存在的问题及展望 经 Ommaya 囊行颅内肿瘤间质化 疗的应用不仅限于脑胶质瘤，有临床研 究表明，对脑淋巴瘤行 Ommaya 囊间质 化疗是安全有效的。对于部分脑转移瘤， 如肺腺癌囊性脑转移瘤，也有研究表明 Ommaya 囊置入联合放化疗治疗肺腺癌 来源的囊性脑转移瘤是一种有效并相对 安全的治疗方法。近年来，对脑恶性胶 质瘤患者行阿霉素间质化疗的研究有了 一定的进展，但仍存在很多问题需要解 决，如间质化疗后出现的并发症：手术 伤口愈合不良、脑水肿、迟发出血等。 目前对于化疗药物的选择方案比较单一， -精选