雄激素受体与热休克蛋白90的关系

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 雄激素受体与热休克蛋白 90 的关系 【摘要】雄激素未与雄激素受体 （AR）结合时，雄激素受体位于胞浆 中，与热休克蛋白 90（Hsp90）结合。 当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素 受体与 Hsp90 解离，进入细胞核，作为 转录因子，调节靶基因的转录，编码特 定基因产物。 中国论文网 /6/view-12956465.htm 【关键词】雄激素受体 （androgen receptor, AR） ；热休克蛋白 90（heat shock protein, Hsp90） 【中图分类号】R326 【文献标 识码】B 【文章编号】1005-0515(2011) 05-0314-02 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 前列腺癌是原发于前列腺上皮细 胞的恶性肿瘤，在西方发达国家中占成 年男性恶性肿瘤死亡原因的第二位，近 年来前列腺癌在我国的发生率也呈逐年 上升趋势1。 雄激素和雄激素受体(androgen receptor, AR)在前列腺的生长发育、功 能维持、以及前列腺癌的发生发展过程 中均发挥着极为重要的作用2。 雄激素对前列腺细胞具有双重 作用：在雌激素的协同下，既能诱导前 列腺腺体及间质的增生，还能抑制前列 腺上皮细胞的死亡，从而导致前列腺肥 大(benign prostate hyperplasia, BPH)或前 列腺癌(prostate cancer, PC)的发生。在 雄激素对前列腺发挥生物学效应的过程 中，雄激素受体(Androgen receptor，AR)起 着十分重要的中间介导作用。 1 雄激素受体（AR） AR 是核受体超家族一员， 90kDa 蛋白，位于 Xq11.12，ORF -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 ：2730bp，918AA。AR 由转录激活区 （transcriptional activation domain，TAD） 、DNA 结合区（ DNA binding domain, DBD）和激素激活区 （hormone binding domain, HBD） ，又称 为配体结合区（ligand binding domain, LBD）组成。DBD 区与其他类固醇激 素受体高度同源，有 2 个锌指结构，与 DNA 结合有关。N 端与雄激素转录激 活有关。C 端含有铰链区和 LBD，与二 聚化功能和雄激素结合有关3。 在没有激素作用下，AR 存在于 胞质中，与至少三种热休克蛋白 （Hsp90，Hsp70，Hsp56）结合，热休 克蛋白有稳定 AR 的作用。血清中的睾 酮（testosterone，T）进入细胞后，通 常在 5 还原酶的作用下转变为二氢睾 酮（Dihydrotestosterone，DHT） 。睾酮 及二氢睾酮都能与 AR 结合，但二氢睾 酮具有更高的亲和力（约为睾酮的 210 倍） ，因此 DHT 是胞内与 AR 结 合的主要的雄激素4。AR 的 LBD 在 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 与配体雄激素结合后，构象发生转变， 引起热休克蛋白的解离，AR 穿过核孔 进入核中。在核内，AR 通过 DNA 结 合域(DBD) 与含有雄激素反应元件 (androgen response element, ARE) 的靶 基因序列结合，募集共调节分子，如 ARA、CBP 、P300、TIF2、SRC- 1 等， 调控基因转录5。目前，部分 AR 抑制 剂就是通过促进 AR 共抑制因子（如 NoR）的表达，抑制共激活因子 （SMRT）或促进降解而发挥作用的。 2 热休克蛋白 90 由上可见，Hsp90 的分子伴侣 功能是 AR 功能正常发挥的前提。 Hsp90 是一种高度保守的应激蛋白，在 所有的真核细胞中均有表达。尽管 Hsp90 是热休克蛋白，它在非应激细胞 中的含量仍然很高(占胞质蛋白的 12)，它作为管家基因的表达产 物，控制着多种蛋白质的活动、运输和 更新。Hsp90 像其他分子伴侣一样帮助 新合成的蛋白质分子正确折叠，同时还 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 可以影响很多分子的信号转导活动，如 它对核内类固醇受体的活性调节就起着 重要作用6。 Hsp90 对底物有一定选择性， 大多数底物是细胞信号转导相关的蛋白 激酶及某些转录因子。Hsp90 能够与这 些底物（客户蛋白）结合，使之维持稳 定的构象，不被细胞内的蛋白酶降解， 以便在合适条件下可被激活。目前发现 的 Hsp90 客户蛋白已超过 50 种，包括 核内受体（AR，ER，PR） ；激酶蛋白 (如 v-Src、ErbB2、Raf- 1，Akt，Cdk4、Cdk6)；肿瘤特异性的 蛋白(如突变型 p53、Bcr-Abl 融合蛋白) 等7。 Hsp90 主要以同源二聚体形式存 在，在发挥分子伴侣功能时，它的 N 端 行使着“分子钳 ” 的作用。Hsp90 包含 3 个结构域：一个大约 25 kDa 的 N 端结 构域（NTD ） ，一个大约 35kDa 的中间 结构（MD） ，以及一个大约 10kDa 的 C 端结构域（CTD） 。其中，N 端结构 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 域包含 ATP 结合位点，而 C 端结构域 在 Hsp90 的同源二聚体化中起一定的作 用。另外，N 端结构域和中间结构域还 是许多合作伴侣的结合位点8。Hsp90 伴侣功能的活性中心位于其 N 端的腺苷 酸凹槽，其天然底物为 ATP，凹槽具有 弱 ATP 酶活性，能将 ATP 水解为 ADP。结合 ATP 后，Hsp90 构型由开放 式转变为封闭式，完成对底物蛋白的折 迭。近来发现 Hsp90 的碳端也有类似的 活性中心，与其伴侣功能相关9。 Hsp90 功能的发挥依赖于结合辅 助因子伴侣形成的分子伴侣复合物以及 氨基末端结合的核苷酸。当辅助分子伴 侣 Hsp70、Hsp40、HIP 和 HOP 与 Hsp90 结合时，形成中间复合物，此时 的底物蛋白容易通过泛素蛋白酶体 途径被降解；当与 ATP 连接并水解， 此时中间复合物转变为成熟复合物，辅 助分子伴侣也被替换为 p23 、p50/ cdc37 及免疫亲和素，这种状态下才能 促使 Hsp90 靶蛋白构象成熟，从而行使 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 其功能10。许多与肿瘤发生和进展有 关的蛋白分子皆为 Hsp90 的底物蛋白。 Hsp90 抑制剂能够抑制 ATP 的连接与水 解，将 Hsp90 锁定在中间复合物状态， 从而使底物蛋白通过泛素蛋白酶体 途径被降解11 。 除了辅助伴侣分子的结合以及 ATP 的结合与水解，后转录加工，如超 磷酸化（hyper-phosphrylation）,S-硝酸 化（S-nirtalization） ，以及可逆的超乙酰 化(hyper-acetylation)都能调节 Hsp90 的 分子伴侣功能12 。 展望： 研究 AR，Hsp90，Hdac6 三者关 系将为预防及治疗前列腺癌提供新的治 疗策略。 基于雄激素及雄激素受体(AR) 在前列腺癌的发生、发展中所起的关键 作用，所以可以广泛采用雄激素阻断疗 法治疗前列腺癌。但是虽然早期显著疗 效，大部分前列腺癌仍会进展为雄激素 非依赖性生长阶段，预后很差。因此， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 对 AR 信号通路及调节机制的研究是很 有必要的。但是，AR 与前列腺癌的具 体发生机制、AR 后转录加工修饰的作 用及调节因子、不同的信号通路之间的 的联系等问题尚不清楚，有待于进有一 步的研究。 虽然 Hsp90 在正常细胞中也广 泛存在，但正常细胞中 Hsp90 多以非复 合物式存在，而在肿瘤细胞中 Hsp90 多 以复合物形式存在。这时，Hsp90 具有 更高结合客户蛋白的能力。因而，目前 Hsp9