药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗ppt课件

药物性肝病 及其 N-乙酰半胱氨酸治疗 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要 靶器官。 药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的 2% 5% “ 急性肝炎 ” 住院病人中 10% 老年肝病中可达 20%以上 欧美国家急性肝功衰竭 30% 40% 背背 景景 l 中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制 l 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖 ， 不可复制 分为：过敏性 (免疫特异质 ):可伴过敏症状 代谢性 (代谢特异质 ):与药酶遗传多态 性相关 药药 物物 性性 肝肝 损损 害害 机机 制制 药 物 CYP 激活生物活性 CYP 无毒代谢产物 活性中间代谢体 解毒 与细胞大分子共价结合 （形成与 CYP等的加合物） 表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡 （ MHC +） 辅助性 T细胞 树突状细胞（ MHC +） B细胞 表达辅助刺激因子 抗加合物抗体 细胞毒性 T细胞 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤 肝细胞损伤肝细胞损伤 (一 )免疫特异质 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力 低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而 发病。 特征为： （ 1）多数给药时间较长出现 ,不伴过敏 症状 （ 2）多与药物代谢酶遗传多态性相关 。 （二）代谢特异质 两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关 氧原子氧原子 (O) 氧分子（氧分子（ O2）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（ O-2） 自由基：自由基： 独自存在，含有一个或多个不配对电子独自存在，含有一个或多个不配对电子 的原子或原子团。的原子或原子团。 受磁场吸引、具高度活性，可捕获受磁场吸引、具高度活性，可捕获 相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（活性氧体系（ ROS）：）： 各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由 基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自 由基。由基。 （三）氧应激（三）氧应激 与 氧 应 激 相 关 的 肝 病 病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、 PBC、 PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌 对乙酰氨基酚（ PAPA） 通常 1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭； 常量 与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量 由 CYP2E1和 3A4、 1A2、 2A6 氧化生成 NAPQI(N-乙 酰 -对 -苯醌胺 )经谷胱甘肽解毒 过量 NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导 CYP2E1产生 NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。 药 物 性 肝 病 举 例 急性、 亚 急性 慢性 其它 肝 细 胞性 损伤 胆汁淤 积 性 损伤 单纯 性 炎症性 混合性 损伤 亚临 床性肝 损伤 慢性肝 实质损伤 慢性肝炎 型 型 型 型 脂肪 变 性 磷脂沉 积 症 肝 纤维 化、肝硬化 慢性胆汁淤 积 肝内胆汁淤 积 胆管硬化 血管病 变 肝静脉血栓 静脉 闭 塞性疾病 紫癜性肝病 非肝硬化性 门 脉高 压 肿 瘤 药 物 性 肝 病 临 床 分 类 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用 N-乙酰半胱氨酸 、 易善复、利加隆、维生素 E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素 药 物 性 肝 病 的 治 疗 （一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢 , 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞 6% 黄疸患者可用 UDCA 症状重者慎用皮质激素 药 物 性 肝 病 的 治 疗 (三）代谢特异性 治疗困难 ,多数 2月以上 ,甚至超过 1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌 (口服避孕药 )、 脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾 病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。 药 物 性 肝 病 的 治 疗 （四）肝（四）肝 功功 衰竭治疗衰竭治疗 去除毒性物质去除毒性物质 支持疗法支持疗法 人工肝支持人工肝支持 肝细胞移植肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植肝移植和活体部分肝移植 药 物 性 肝 病 的 治 疗 n 化学式 C5H9NO3S n 分子量 163.2 n 吸收迅速，半衰期 5-6小时 n 生物活性归因于结构中的 巯 基 (-SH)， 而乙酰基则使其免 受氧化和代谢 n 细胞保护作用主要与其在细 胞内转化为代谢产物 GSH有关 。 用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典 1993和和 1998版收录，疗效版收录，疗效 和安全性得到肯定和安全性得到肯定 是美国是美国 FDA唯一批准治疗唯一批准治疗 AAP中毒的药物中毒的药物 N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（ NAC）的应用）的应用 NAC 的 药 理 作 用 (A) 1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止 O2-。 的生成 2、补充细胞内源性 GSH，增强细胞解毒功能 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、 NO(A)效应： NAC在体内能与 NO生成亚硝基硫醇（ SNT），后者作为 NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制 iNOS的过度表达（ mRNA）抑制 NO产生， 减少 NO的产生 5、抑制 NF-kB（ B） 的激活，减少 NO损伤 抑制 NF-kB 介 导 的 ICAM-l、 VCAM-1、 诱 生性 NO合 酶 (iNOS)病理情况下的 过 度表达，保 护细 胞免受 损伤 。 6、保护 DNA （ 1）直接与烷化剂结合 （ 2）抑制环氧合酶 （ 3）抑制脂质过氧化反应 NAC 的 药 理 作 用 (B) A、 NOS: 结构型（结构型（ CNOS神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织 诱导型诱导型 ( iNOS) 受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞 B、 NF-kB：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用； NAC GSH 结 构 分子量 1个 羧 基，氨基被封 闭 163.20 2个 羧 基， 1个氨基 307.32 脂溶性 偏脂溶性，易 进细 胞 偏水溶性，不易 进细 胞 转 运 药动 学 易化 扩 散 半减期 5.6h。肝、 肾 、肺、肌肉 分布广 主 动转 运（借助 载 体） 肝、 肾 、皮肤、脾 为 多 （ VD） 代 谢 30%从尿排出 ,在 细 胞内脱去乙 酰 基 ,合成 GSH 70%从尿排出，被 酶 降解 作用 显 著提高 红细 胞、肝 细 胞、肺上 皮 细 胞内 GSH含量 较难 提高 细 胞内 GSH含量 NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较 N-乙酰半胱氨酸（ NAC)临床应用的三个阶段 n 上世纪 60年代 祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键 裂解，粘痰溶解） n 70年代 对乙酰氨基酚（ 扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 90年代 其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、 神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致 CD+凋亡） NAC治疗 AAP肝损 临床研究（ 1） A PPA中毒： AST、 ALT 1000U/L， PT延长 肾功损害和严重酸中毒 100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予 NAC治疗，与 57例仅给 予支持治疗患者进行比较。 （ 1）先予 150mg/kg NAC溶于 5%GS 200ml 15min内滴完 （ 2） 50mg/kg溶于 5%GS 500ml中于静滴 4h （ 3）每 8h予 50mg/kg溶于 5%GS 500ml静滴，共 24小时 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 n 结果 2： 肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后 4h血药浓度 300g/ml， 15h血药浓度 45g/ml）： 给予支持治疗 89%出现严重肝损害，而 10h内 给予 NAC治疗 33例中只有 1例出现严重肝损害。 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 NAC治疗 AAP肝损 临床研究（ 1） B n 结果 3： 中毒 10h内静脉给予 NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶 原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害 的发生。 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 NAC治疗 AAP肝损 临床研究（ 1） C n2540例过量服用 AAP患者 16h内使用 NAC无一例死亡， 8h内使用不论 AAP最初浓度如何均有保护作 用 Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566 NAC治疗 AAP肝损 临床研究（ 2） n 对中毒后 15h患者 NAC解毒治疗的前瞻性研究： Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-9 NAC组 对照组 P 病例数 25 25 治疗前 PT 115 140 生存率 48%（ 12/25） 20%（ 5/25） 0.05 脑水肿发生率 40% 68% 0.05 需要缩血管药 48% 80% 0.01 NAC治疗 AAP肝损 临床研究（ 3） 1、中毒早期，价值最大 2、 10-80h给药，仍安全有效 结论： NAC治疗 AAP肝损 临床研究 NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究（ A） 治 疗 病例数 肝损害例数（ % ） 肾脏损害例数（ % ） 死亡例数 NAC+支持治疗 17 6（ 35%） 1（ 6%） 1 支持治疗 10 8（ 80%） 4（ 40%） 1 *肝损害： ALT超过正常上限 5倍 Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9 四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后 15h治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究） NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效 C也可用于四氯化碳、氯仿、 CO等急性中毒所致肝肾损伤 ，改善肝功能。 NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒 及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有 效果 NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究（ B） NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究（ 1） 15例急、慢性肝衰竭者 治疗组： NAC 150mg/kg（ 250ml 5%GS， 15min VD ） 随后 50mg/kg（ 250ml 5%GS， 45min VD） 对照组：前列环素 5ng/kg/min， 60min VD 结果： NAC组 15例中有 13例患者 (87%)的 ICG明显提高，对照组无 明显变化。 Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242 慢性重型病毒性肝炎 88例，对照组前列腺素 E1。 NAC： 7.5g/250ml静滴 1小时， 1次 /d， 前列腺素 E1： 0.1 0.2mg/500ml静滴 8 12小时， 1次 /d， 疗程均为约一个月。 结果： NAC显效率为 63.6%，对照组为 45.4%， P0.05； 治疗后 血清胆红素显著下降， NAC也优于对照组 (P0.05)， 不良反 应较轻。 何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志 2000； 17（ 4）： 327-329 NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究（ 3） NAC对慢乙肝重度多中心 临床研究 144例随即、双盲、平行对照研究 试验组： NAC 8g/d VD + 支持治疗 45d 安慰剂组：安慰剂 VD + 支持治疗 45d 说明： 1、安慰剂外包装用法用量同 NAC 2、治疗过程中 不得使用 降低胆红素类 药物，如 PGE1、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等 3、支持治疗处方： V-k1 促肝细胞生长素 血浆或白蛋白 雷尼替丁（ 114例共有 11例加抗毒治疗组 5例，安慰剂组 6例） 治疗结果 主要疗效指标观察结果 对总胆红素 (TBil)的影响 对凝血酶原活动度（ PTa)的影响 NAC对慢乙肝重度多中心 临床研究 P值： （ 0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110） 总胆红素实测值 (umol /L) TBIL值下降的时间过程 凝血酶原活性提升率（ %） PTA提升率的时间过程 结 论 NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎 (重度 )及慢性 重型肝炎 (早期）患者 : 明显降低血清胆红素 提升凝血酶原活动度作用显著 明显缩短疗程 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好 原 发 性移植肝无功能 ： NAC可 显 著减 轻 肝 细 胞缺血 /再灌注 损伤 ，明 显 改 善移植肝的功能，同 时 血清 转 氨 酶 较 低，微循 环 状 况 较 好，增 强 肝 细 胞合成作用，减低 原发性 无功能 肝的 发 生， 表明 NAC临 床上可改善肝移植成功率 NAC在肝病的其它应用 临床研究 (1) Thies JC, et al.Transpl Int 1998;11（ Suppl 1） :S390-392 NAC对肝细胞的保护作用 1、增加谷胱甘肽（ GSH）合成 2、线性增强次牛磺酸（ HTau）生成 3、通过补充 GS