肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈

肿瘤三科 董玲玲 2018.8.6 1.EGFR 2.ALK 3. ROS1 4. BRAF V600E 5. PD1/PD-L1 6. MET 7. RET 8. HER2 一线化疗之前检测出 EGFR突变 ，首选 厄洛替尼（ Erlotinib）、阿法替尼（ Afatinib）、吉非替尼（ Gefitinib） 治疗，也可选择奥西替尼（Osimertinib）治疗； 一线化疗过程中检测出 EGFR突变 ，则 完成化疗用药方案，或者中断化疗， 使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼 或奥西替尼治疗。 如果 进展 ，则进行考虑进行 EGFR耐药 性检测 T790M检测，若 T790M阳性 可考虑奥西替尼治疗。如再次进展，考虑化疗或 PD-L1疗法。 1、厄洛替尼 口服 150mg，每日一次。 应至少在 餐前 1小时或餐后 2小时服用 ，持 续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如漏服，不得在下次给药前 12小时内补服。 2、阿法替尼 口服 40mg，每日一次。 应至少在 餐前 1小时或餐后 2小时服用 ，持 续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如漏服，不得在下次给药前 12小时内补服。 3、吉非替尼 口服 250mg，每日一次。 可空腹服用也可与食物同服 ，吞咽困难的 患者可将本药片剂置于半杯饮用水（非碳酸饮料）中，无需压碎，搅拌至完全分散（约 15分钟），即刻饮下药液，再以半杯水冲洗杯 子，饮下；也可通过鼻胃管给予该药液。 如漏服，应尽快补服，但不可服用加倍剂量；如距离下次服药时间不足 12小时，不得补服。 4、奥西替尼 口服 80mg，每日一次。 吞咽困难的患者可将本药片剂以 60ml非碳 酸水搅拌分散后立即饮用，随后再以 120-240ml水冲洗容器并立即 饮用， 分散药片时不得压碎、加热或超声 。 如需经鼻胃管给药，可将本药片剂以 15ml非碳酸水搅拌分散后转移 至注射器，再以 15ml水将分散容器中的剩余药液转移至注射器，随 后经鼻胃管给药，给药后以适量的水（约 30ml）冲洗鼻胃管。 如漏服一剂，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。 若 一线化疗之前检测出 ALK重排 ，首 选用药艾乐替尼（ Alectinib）、克唑 替尼（ Crizotinib）或色瑞替尼（ Ceritinib）； 若 一线化疗过程中检测出 ALK重排 ， 则完成化疗用药方案，或者中断化疗 ，首选用药艾乐替尼、克唑替尼或色 瑞替尼。 如果进展 ，可选择换用艾乐替尼、色 瑞替尼或布格替尼（ Brigatinib）。 药物用法及用量 1、艾乐替尼 口服 600mg，每日 2次。 应与食物同服， 如漏服一剂或服 药后呕吐，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。 2、克唑替尼 口服 250mg，每日 2次。 胶囊应整体吞服，可与或不与食 物同服 。如漏服一剂，可立即补服，距离下一剂服用时间少于 6小时不得补服。如服药后呕吐，则无需补服，在正 常时间服用下一剂即可。 3、色瑞替尼 口服 750mg，每日 1次。 应空腹服用 ，进餐前后 2小时内 不应给药。如漏服，不得在下次给药前 12小时内补服，如 出现呕吐，无需额外给药，继续按计划使用下一剂量。 4、布格替尼 口服 90mg，一日 1次，连用 7日；若耐受， 7日后增至 1次 180mg，一日 1次。 若因不良反应以外的其他原因导致暂 停用药 14日或 14日以上，重新用药时，应先按一次 90mg 、一日 1次，连用 7日，再增至之前耐受的剂量。 本药应 整片吞服，不得压碎或咀嚼，可与或不与食物同服 。如漏服或用药后呕吐，不得补服，之后仍按原方案用药 。 首选克唑替尼，可选色瑞替尼，用法用量参照上文 。 一线使用 达拉非尼联合曲美替尼 （Dabrafenib + trametinib）。发生进展后 考虑一线化疗。 药物用法及用量 达拉非尼口服 150mg， 1日 2次（间隔 12小 时），曲美替尼口服 2mg，一日 1次，达拉 非尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于 餐前 1小时或餐后 2小时服用 。 如漏服，达拉非尼 不得 在下次给药前 6小时 补服，曲美替尼 不得 在下次给药前 12小时 内补服。 PD-L1表达 50%， EGFR, ALK, ROS1, BRAF阴性或未知： 一线选择帕姆单抗（ Pembrolizumab ）； 二线选择阿特珠单抗（ Atezolizumab ）、纳武单抗（ Nivolumab）、帕姆单 抗（ Pembrolizumab）。 1、帕姆单抗 静脉滴注 200mg，每 3周 1次，静脉滴注 30分钟。 直至疾病进展或出现无 法耐受的毒性，未出现疾病进展的患者 最多使用 24个月 。本药粉针剂 50mg以注射用水 2.3ml溶解，将复溶后的药液或本药注射液以 0.9%氯化 钠注射液或 5%葡萄糖注射液稀释，终浓度为 1-10mg/ml。 本药粉针剂经复溶、稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过 6小时 (包括 复溶和稀释后的存放时间及滴注时间 )， 2-8条件下保存不得超过 24小时 (低温下保存后，应待药液恢复至室温后再使用 )，且不得冷冻。 2、阿特珠单抗 静脉滴注 1200mg，每 3周 1次，首剂滴注时间为 60分钟，若首剂滴注耐 受，则后续滴注时间可改为 30分钟。 不得静脉注射 (包括静脉弹丸式注射 ) 。本药注射液 20ml仅以 0.9%氯化钠注射液 250ml稀释。 若稀释后的药液未立即使用，可于室温条件下保存不超过 6小时 (包括保存 放置时间和滴注时间 )，或于 2-8冷藏条件下保存不超过 24小时，保存期 间均不得冷冻或振摇。 3、纳武单抗 静脉滴注 3mg/kg，每 2周 1次，静脉滴注时间为 60分钟。 本药注射液应以 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液稀释，使其最终浓度为 1-10mg/ml 。 稀释后的药液在室温下保存 不得超过 4小时 (包括滴注时间 )，在 2-8条件 下保存不得超过 24小时。 可使用克唑替尼，用法用量参照上文。 药物用法及用量 1、卡博替尼（ Cabozantinib） 胶囊口服 140mg，每日一次。或片剂口服 60mg ，每日一次。 不可与食物同服，服药前至少 2小时 和服药后至少 1小时内不得进食，胶囊应整粒吞服 ，片剂应整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不得在下次给药前 12小时内补服。 2、凡德他尼（ Vandetanib） 口服 300mg，一日 1次。 可与或不与食物同服， 不可压碎，可将其置于 60ml水中搅拌约 10分钟分 散（不完全溶解）后立即服用或通过鼻胃管、胃造口术管给予，生育残渣可使用 120ml水混合后 给予。 药物用法及用量 1、 T-DM1（ Ado-trastuzumab emtansine） 静脉滴注 3.6 mg/kg，每 21天 1周期，不得静推。 本药粉针剂 100mg和 160mg分别以 5ml和 8ml无菌注射用水溶 解为 20mg/ml的复溶液，溶解时需轻轻旋转药瓶，不得振摇， 溶解后的溶液应立即使用，如不立即使用应于 2-8保存且于 24 小时内使用，不得冷冻； 使用时取所需量的复溶液，以 0.9%氯化钠注射液 250ml稀释， 稀释后的溶液应立即使用，如不立即使用应于 2-8保存且于 24 小时内使用，不得冷冻，不得使用 5%葡萄糖溶液稀释。 首次静滴时间为 90分钟 ，滴注期间及滴注后至少 90分钟内应观 察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间 为 30分钟 ，滴注期间及滴注后至少 30分钟内应 进行观察。 原发性耐药 获得性耐药 T790M KRAS突变： EGFR下游信号通路的关键环节。 KRAS突变及野生型患者 EGFR-TKI治疗有效率分别为 3%和 26% 。因此， KRAS突变可能与 EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作 为 EGFR-TKI疗效不良的预测分子。 基因测序发现多见于获得性耐药的 T790M突变和 MET扩增若等位 基因频率足够高，也显示出与原发性耐药有关。 EGFR-TKI耐药的分子机制 在 TKI耐药性的 EGFR突变患者中， T790M 出现的几率高 达 50% T790M： 20外显子第 790位点蛋氨酸 (M)替代苏氨酸 (T)， 出现了 位阻效应，减弱了与 EGFR的 ATP结合力； T790M突变 增加了 EGFR - L858R突变体与 ATP的亲和力，而产生对 TKI的获得性耐药 T790M可直接影响药物发挥作用，当患者被检测到出现 T790M 突 变后，即出现对厄洛替尼耐药性现象；但当突变只出现在第 19位 外显子时，耐药性情况则可能出现逆转基于此现象，靶向 T790M 突变出现了所谓第三代治疗 EGFR-TKIs耐药性药物 AZD9291（奥 希替尼） T790M KRAS突变： EGFR下游信号通路的关键环节。 KRAS突变及野生型患者 EGFR-TKI治疗有效率分别为 3%和 26% 。因此， KRAS突变可能与 EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作 为 EGFR-TKI疗效不良的预测分子。 基因测序发现 MET扩增与原发性耐药有关。 EGFR-TKI耐药的分子机制 EGFR二次突变（如 T790M突变的出现） EGFR下游信号分子活化： PI3K/AKT、 PTEN、 ERK/MAPK等活化 体外研究显示， PI3K的 p-100a突变 (PIK3CA突变）可激活 PI3K/AKT通路并导致吉 非替尼耐药；过表达 AKT可使敏感细胞系发生耐药； PTEN缺失也可导致吉非替尼的 获得性耐药。 旁路激活： Met基因扩增； Her-2扩增： Her-2突变存在于 2%-4%的 NSCLC， 而 Her-2扩増与过表达 存在于 20%-35%的 NSCLC。 研究发现 EGFR-TKI耐药患者中 Her-2扩增发 生率为 12%，而在未经 EGFR-TKI治疗的患者中仅 1%，且与 T790M突变具 有排他性 表型转化 EGFR-TKI耐药的分子机制 MET是 HGF的受体，编码 HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区，与肿瘤的侵袭、转移和 扩增有关。 采用 EGFR-TKIs治疗 EGFR突变的 NSCLC患者，在出现耐药性后对其肿瘤标本进 行遗传分析发现， MET基因出现扩增现象，同时还发现肿瘤具有上皮细胞向间充 质细胞转化现象出现，说明二者可能与 NSCLC 后期治疗的耐药性有关。 FISH检测 ， MET阳性肺腺癌患者较 MET阴性患者具有较短的无进展生存期与总生 存； MET- FISH阳性结果与 NSCLC患者的生存及预后具有密切关系 MET扩增发挥生物学效应主要是通过使 ERBB3蛋白发生磷酸化，继而激活 PI3K/AKT通路，将细胞生存信号向下游传递，并且即使在使用 EGFR-TKIs时该 通路依然可以发挥信号传递作用。 所以如果同时使用 EGFR-TKIs与 MET抑制剂可能会阻断 PI3K/AKT通路，利于 EGFR-T KIs发挥抑制癌症进展，这可能是一个潜在的治疗 NSCLC 患者获得性耐 药的方向。 EGFR二次突变（如 T790M突变的出现） EGFR下游信号分子活化： PI3K/AKT、 PTEN、 ERK/MAPK等活化 体外研究显示， PI3K的 p-100a突变 (PIK3CA突变）可激活 PI3K/AKT通路并导致吉 非替尼耐药；过表达 AKT可使敏感细胞系发生耐药； PTEN缺失也可导致吉非替尼的 获得性耐药。 旁路激活： Met基因扩增； Her-2扩增： Her-2突变存在于 2%-4%的 NSCLC， 而 Her-2扩増与过表达 存在于 20%-35%的 NSCLC。 研究发现 EGFR-TKI耐药患者中 Her-2扩增发 生率为 12%，而在未经 EGFR-TKI治疗的患者中仅 1%，且与 T790M突变具 有排他性 表型转化 EGFR-TKI耐药的分子机制 部分 KRAS基因为突变的 NSCLC患者也会对 EGFR TKI耐药 BRAF基因定位于人染色体 7q34，编码具有丝 氨酸 /苏氨酸蛋白激酶活性的 Raf蛋白，是 KRAS 下游信号分子，可将信号从 KRAS传至 MEK1/2 CAP/IASLC/AMP联合发布更新的肺癌患者分子检测指南 本次更新的指南将分子标志物分为 3类： 1.必须 检测的分子标志物 ：包括 EGFR， ALK和 ROS1， 对于肿瘤 组织中含有腺癌成分的肺癌患者， 要进行常规检测 2.应该 检测的分子标志物 ：包括 BRAF， MET， HER2， KRAS和 RET，大的靶向测序 panel应该包 括这些基因， 检测结果可以指导患 者参加临床试验 ，但对于只能进行 单基因检测的实验室， 不推荐常规 检测 。 3.正在研究中的潜在分子标志物 ： 目前 不推荐 临床常规检测 。 Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment with Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors - Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2017 1992年， Tasuku Honjo 团队 从凋亡的 B细胞系 中 首次 克隆了 PD-1 1999年， Honjo团 队发 现 PD-1敲除小 鼠具有多器官的轻 微自身免疫症状， 这一工作清楚阐述 了 PD-1基因的免疫 抑制功能 1999年，陈列平首次克隆并鉴定 了人类 B7-H1； 2000年， Gordon Freeman证明了 B7-H1/PD-1的相 互作用，并将这一分子改名为 PD- L1； 2001年， Letchman 团队发现 并命名了 PD-L2 2002年， 陈列平 团队 证明 了 PD-L1途径作为肿瘤免 疫逃逸的可能机制 ，且 在 多种人类肿瘤组织而非正 常组织中高表达 2006年， Johns Hopkins医院首 次 开展 抗 PD-1的 临床试验 Drew M Pardoll, Nature immunology. 2012 是一种主要表达于 活化的 T细胞表面的 288个氨基酸 的受体 。于 1992年由 Tasuku Honjo首先克隆，由 于其功能与凋亡相关，所以被称为 programed death 1 (PD1) receptor。 PD1广泛表达于 CD4+、 CD8+T细胞， B细胞、单核细 胞、 NK细胞和树突状细胞的表面。 其表达受 IL2、 7、 15和 21诱导。 表达于来源于淋巴造血系统的 T、 B、巨噬细胞、间 充质干细胞和肥大细胞的表面。还表达于非淋巴 造血系统的成纤维细胞、肺上皮细胞、血管内皮 细胞、间充质干细胞、鳞状上皮细胞、神经元、 星形胶质细胞、肝非实质细胞、胰岛细胞等。 其表达于胎盘的合体滋养叶细胞的主要功能是维持 母体对胎儿免疫的耐受。 此外， PDL1还表达于角膜和视网膜色素上皮细胞， 并与 PD1相互作用以保证眼球不发生自身免疫反应 。 原本 PD-1或 CTLA-4只是机体进化出来阻止淋巴 细胞暴走的，要知道一旦淋巴细胞过于活力四射 时，就会释放洪荒之力，误杀 “吃瓜群众 ”正常细 胞。 肿瘤君凭着特异性受体给 PD-1或 CTLA-4成功洗 脑，而后就成功忽悠杀伤性 T细胞放下屠刀、上 了贼船。以后淋巴细胞对待它们也就是睁一只眼 、闭一只眼了。以 PD-1为例，当细胞毒 T细胞上 的 PD-1分子与肿瘤细胞表面的 PD-L1配体结合时 ，肿