血管麻痹

ICU患者血管麻痹您关注了吗？ 滕州市中心人民医院重症医学科 宋方强 延时符 病例介绍 延时符 患者 为 72岁 的男性，体重 69 kg，行非停跳冠状 动 脉搭 桥术 。麻醉平 稳 ，手 术顺 利， 术 后送往 ICU。 入 ICU时 生命体征： BP： 105/62 mmHg、心率 78次 /min、 CVP: 4mmHg 、 PAP: 28/9 mmHg、 PCWP 7 mmHg。 入 ICU第 1天静脉 输 注乳酸 钠 林格氏液 2200 ml、 红细 胞 悬 液 2 U、新 鲜 冰 冻 血 浆 400 ml，引流量 约 500ml，尿量 1400 ml，静脉 输 注硝酸甘油 5ug/kg/min、多巴胺 4ug/kg/min、去甲 肾 上腺素 0.6ug/kg/min。 病例介绍 延时符 入 ICU后 24 h时血气分析： pH值 7.40、 Pa02 155 mmHg(Fi02 45 )、 PaC02 37 mmHg、 BE -0.5 mmol/L、 Hct 35、钾离子浓度 4.6 mmol/L、游离血钙离子浓 度 1.22 mmol/L。 此时生命体征为 BP 65-85/38-44 mmHg、 HR 88次 /min、 CVP 4 mmHg、 PAP 27/10 mmHg、 PCWP 9 mmHg、 CO 7.2 L/min。 病例介绍 延时符 停用硝酸甘油，反复静脉注射去氧肾上腺素共 1000 ug， 20 min后血压未 回升，随即静脉输注垂体后叶素 6 U/h，输注 30 min时 BP升至 112/62 mm Hg、 心率 70次 /min、 CVP 4 mmHg、 PAP 27/10 mmHg、 PCWP 8 mmHg，尿量增加 ,去 甲肾上腺素逐渐减量，入 ICU后第 7天停止静脉输注垂体后叶素，患者血压正 常，转入心脏外科病房 。 病例介绍 延时符 容量充足 大量 儿 茶酚胺 低 BP 1 定义和诊断标准 2 3 目录 CONTENTS 01 4 定义和诊断标准 定 义 延时符 血管麻痹综合征 （ vasoplegic syndrome， VS） ： 是一组以顽固性低血压为主要表现的综合征，其特 点是外周血管阻力低，而心排出量高或正常。 又称血管 扩张性休克（ vasodilatory shock)。 VS 概 述 延时符 当急性出血或心源件休克发生血压过低，不足以保持组织有效灌注 时，通常情况下机体正常的反应是增强外周循环血管收缩 ； 但是一些特殊状况下，可因血管平滑肌收缩障碍而引起低血压 ， 即 所谓的血管性麻痹 ； 血管性麻痹是任何原 因 引起持续的和严重休克的最终共同结局 ； 因 继发 有外周血管舒张，即使纠正了初始的原因也未必能纠正低血 压即以往所谓 “不可逆性 ”或失血性休克晚期。 VS最早是由 Laborit等人于 1950s报道的； 最常见于感染性休克、创伤、大手术中，尤其常见于心脏手术后 ，是心脏手术的一种严重并发症， 心脏手术后， VS的发生率约 2.8%-19%，而心衰终末期置入左心辅 助装置的患者中， VS发生率可高达 42% ， 而死亡率更可达 25。 Laborit H. Progressive vasoplegia during transfusion in post-shock vasomotor disequilibrium.Presse Med 1952 May 10;60(32):692. Escarras A, Aubert L, Randria H. Three cases of splanchnic vasoplegia (Reilly syndrome)after cranial traumatism. Mars Med 1965;102(6):5747. Sun X, Zhang L, Hill PC, Lowery R, Lee AT, Molyneaux RE, et al. Is incidence of postoperative vasoplegic syndrome different between off-pump and on pump coronary artery bypass grafting surgery? Eur J Cardiothorac Surg 2008 Oct;34(4):8205. Levin RL, Degrange MA, Bruno GF, Del Mazo CD, Taborda DJ, Griotti JJ, et al. Methylene blue reduces mortality and morbidity in vasoplegic patients after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2004 Feb;77(2):4969. Byrne JG, LeaccheM, Paul S,Mihaljevic T, Rawn JD, Shernan SK, et al. Risk factors and outcomes for vasoplegia syndrome following cardiac transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 2004 Mar;25(3):32732. VS 发 生 率 延时符 无明确病因的严重低血压（ MAP 2.2Lmin-1m-2） 对恰当的输液和传统儿茶酚胺类药物无反应性 Liu H, Yu L, Yang L, Green MS. Vasoplegic syndrome: An update on perioperative considerationsJ Clin Anesth. 2017 Aug;40:63-71. VS 诊断标准 延时符 高危因素及临床表现特点 RBC、血浆、血小板 -炎症因子增加 与输血剂量相关 Alfirevic A, XuM, Johnston D, Figueroa P, Koch CG. Transfusion increases the risk for vasoplegia after cardiac operations. Ann Thorac Surg 2011 Sep;92(3):8129. Liu H 1, Yu L. Vasoplegic syndrome: An update on perioperative considerations. J Clin Anesth. 2017 Aug;40:63-71 A 输血 危险因素 延时符 Sun et al.334（ on-pump CABG） VS 362（ off-pump CABG） VS发生率 6.9%（ on-pump CABG） VS 2.8%（ off-pump CABG） CPB时间长短 低温 体外循环 Sun X, Zhang L, Hill PC, Lowery R, Lee AT, Molyneaux RE, et al. Is incidence of postoperative vasoplegic syndrome different between off -pump and on pump coronary artery bypass grafting surgery? Eur J Cardiothorac Surg 2008 Oct;34(4):8205. Levin MA, Lin HM, Castillo JG, Adams DH, Reich DL, Fischer GW. Early on cardiopulmonary bypass hypotension and other factors associated with vasoplegic syndrome. Circulation 2009 Oct 27;120(17):166471. Xu J, Long C, Qi R, Xie L, Shi S, Zhang Y. Study of mechanism of vasoplegic syndrome for open heart surgery. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002 Jan 25;82(2):12730. 延时符 危险因素 延时符 肝肾移植患者均有较高发生 VS的风险 亚甲蓝治疗有效 Patarroyo 等对 311心脏移植患者研究， VS发生率 11%，高危因素： 体表面积大、甲状腺疾病、先前做过心脏手术、术前应用阿司匹林 、心室辅助装置。 C 器官移植 Denny JT, Burr AT, Balzer F, Tse JT, Denny JE, Chyu D. Methylene blue treatment for cytokine release syndrome-associated vasoplegia following a renal transplant with rATG infusion: a case report and literature review. Exp Ther Med 2015 May;9(5): 191520. Hershman E, Hadash A, Attias O, Ben-Ari J. Methylene blue treatment for resistant shock following renal transplantation. Paediatr Anaesth 2015 Nov;25(11):11689. Patarroyo M, Simbaqueba C, Shrestha K, Starling RC, Smedira N, TangWH, et al. Preoperative risk factors and clinical outcomes associated with vasoplegia in recipients of orthotopic heart transplantation in the contemporary era. J Heart Lung Transplant 2012 Mar;31(3):2827. 危险因素 延时符 延时符 危险因素 延时符 D 创伤、烧伤、脓毒症 E 心室辅助装置 术前应用 ACEI、 ARB均会导致术后 VS发生 Armand 认为原因为： （ 1） ACEI减少了血管紧张素 II的合成，削弱了其缩血管作用； （ 2） ACEI妨碍了缓解肽的降解而导致扩血管效应，导致术后体循环血 管阻力（ SVR）下降 Smith I, Jackson I. Beta-blockers, calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: should they be stopped or not before ambulatory anaesthesia? Curr Opin Anaesthesiol 2010 Dec;23(6): 68790 Armand MD,Rmi H,Cline S,Risk factors for post-cardiopulmonary bypass vasoplegia in patients with preserved left ventricular function Ann.Thorac Surg,2001,71:1428-1432 F 药物 危险因素 延时符 肝素常用于术前不稳定性心绞痛和 100次 /min； 3 心脏充盈压减低，肺毛细血管楔压 (PCWP)4 11mmHg，但补液扩容对改善血流动力学作用不 明显； 4 较长的体外循环时间； 临床表现特点 延时符 5 出现时间较早，往往在手术室或术后 6h内即有起始症状； 6 需要数小时甚至数天使用大剂量缩血管药物（如去甲肾上腺素）才能维持 MAP 60 mmHg； 7 无末梢厥冷、甲床发绀和脉搏细弱等现象； 8 经过缩血管药物支持后，如无明显改善，可能出现心输出量下降，进而发展成低心排、多系 统器官衰竭。 临床表现特点 延时符 病理生理和发病机制 加压素缺乏 腺苷释放增多 核因子 -KB活力增强 炎症介质 KATP通道激活 加压素 V1A受体下调 Liu H 1, Yu L 2, Yang L 3, Green MS 4.Vasoplegic syndrome: An update on perioperative considerationsJ Clin Anesth.2017 Aug;40:63-71. 病理生理和发病机制 延时符 病理生理及发病机制 延时符 中枢 VS 机制 神经免疫通路 细胞 G蛋白偶联受体（ GPCR) 细胞内 第二信使途径的改变 Levy B, Fritz C, Tahon E, Jacquot A, Auchet T, Kimmoun A. Vasoplegia treatments: the past, the present, and the future.Crit Care. 2018 Feb 27;22(1):52. 中枢 -神经免疫通路 休克 压力、化学感受器及炎性细胞因子 交感神经系统（蓝斑）和下丘脑 -垂体 -肾 上腺轴（室旁核） 淋巴器官 -交感神经 ：去甲肾； 肾上腺髓质：肾上腺素，肾上腺皮质：皮质醇； 下丘脑轴：加压素和血管紧张素 II。 自主神经机能异常 心动过速 肾上腺素受体脱敏 促炎状态 细胞水平 -G蛋白偶联受体（ GPCR) 细胞内 -第二信使途径 核转录因子 -KB向细胞核的转运诱导促炎细胞因子的产生 这些细胞因子增强诱导型一氧化氮合酶（ iNOS）的表达和 NO的千倍过量产生。 这些分子激活环磷酸鸟苷的生成及钙敏感钾通道、 KATP通道、肌球蛋白轻链磷酸酶， 血管 舒张。 危重病相关皮质类固醇功能不全（ CIRCI） 在脓毒症休克患者中发生率约 50% CIRCI影响血管加压素的血管低反应性 对去氧肾上腺素血管低反应性和低血 压： NF-kB去抑制， iNOS上调， NO皮质醇 合成不足 过度的 促炎反应 组织对 皮质醇抵抗 组织中糖皮质激素受体下调 运送到脓毒症部位的皮质醇减少 休克 垂体轴损伤 ACTH分泌 肾上腺坏死 或出血 TNF、 IL-1 ACTH、皮质醇 分泌 临床治疗策略 缩血管药物 的应用 （一线药） 限制使用去 氧肾上腺素 （慎用药） 血管加压素 的应用 （二线药） 临床治疗策略 延时符 主要通过应用大剂量缩血管药物，如多巴胺、肾上腺 素、去甲肾上腺素和苯肾上腺素，增加外周血管阻力 ，维持正常后负荷； 其选择不仅要考虑升压作用，还要考虑其对心脏、代 谢、微循环和免疫的影响。 不优先考虑扩容，以免导致呼吸功能和肾功能衰竭； 没有足够证据证明任何一种血管加压药在死亡率方面 优于其它药物，其选择应该个体化，有治疗医师决定 。 缩血管药物的应用 延时符 在 升压效果 方面，与肾上腺素和去氧肾上腺素 相当 ，高于多巴胺 ； 与肾上腺素相反，去甲肾上腺素 不会作用于 2肾上腺素能受体 ，因此 ，乳酸水平不会增加， 可用于指导复苏 ； 与多巴胺和肾上腺素相反，去甲肾上腺素可增加心脏指数而不增加 心率，因而 不会过度增加心肌耗氧量 ； 去氧肾上腺素仅作用于 1肾上腺素受体，与去氧肾上腺素相反，去 甲肾上腺素也作用于心脏 1肾上腺素能受体，并且因此可以维持心室 动脉耦合 。 Levy B, Fritz C, Tahon E, Jacquot A, Auchet T, Kimmoun A. Vasoplegia treatments: the past, the present, and the future .Crit Care. 2018 Feb 27;22(1):52. 延时符 SCC建议：去甲肾上腺素作为一线药物 去甲肾上腺素是目前最为常用的血管收缩药，剂量从 0.03 1.5g kg -1min -1，以维持 SVRI1400dynes -1m -2cm -5，平均动 脉压 60mmHg，使用时间可达数天，直至症状消失； 去甲肾上腺素能有效的改善血液动力学高排低阻现象，而对外周血 流量及肾血流量无明显影响 ； 但有很多病例使用去甲肾上腺素后仍难以控制血管麻痹，这可能与 儿茶酚胺抵抗有关 ； Levin RL, Degrangr MA, Bruno GF, et al. Methylene blue reduces mortality and morbidity in vasoplegic patients after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2004;77(2):496-9. 去甲肾上腺素的应用 延时符 Asfar P, Bracht H, Radermacher P. Impact of vasopressin analogues on the gut mucosal microcirculation. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2008;22:3518. Hajjar LA, Vincent JL, Barbosa Gomes Galas FR, Rhodes A, Landoni G, Osawa EA, et al. Vasopressin versus norepinephrine in patients with vasoplegic shock after cardiac surgery: the VANCS randomized controlled trial.Anesthesiology. 2017;126:8593. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al. Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial. JAMA. 2016; 316:50918. 严重感染性休克非常高剂量的去甲肾上腺素可能导致不良副作用。 SSC建议 加用 血管加压素（高达 0.03 U / min;弱推荐，中等质量的证 据），目的是将 MAP升至目标或降低去甲肾上腺素的剂量 ； 基本原理 :感染性休克中存在相对的加压素缺乏症，添加外源性加压 素通过作用于非肾上腺素能受体来恢复血管紧张度，增加血压，从而 减少去甲肾上腺素的需要，并且可能具有对细胞因子产生的有利影响 ； VASST研究、 VANCS试验、 VANISH研究在血管麻痹休克中应用 AVP可 改善临床结果。 血管加压素（ AVP）的应用 延时符 A儿茶酚胺和 AVP都能通过激活电压门控性 Ca2+通道，增加血管平滑 肌细胞内 Ca2浓度而收缩血管 BAVP还能抑制血管平滑肌 cGMP的生成和 三磷酸腺苷（ ATP）激活的 K+通道 因此，在儿茶酚胺 治疗无效的临床病 例中， AVP仍能有 效的收缩血管 血管加压素（ AVP）的机制 延时符 去氧肾上腺素是一种纯 1肾上腺素能受体激动剂，其临床试验数据有 限，它有可能产生内脏血管收缩。 在大鼠感染性休克模型中，去氧肾上腺素的使用可对心脏功能产生不 利影响。 Vail等 发现，感染性休克患者使用去氧肾上腺素死亡率较高。 限制使用去氧肾上腺素 延时符 Ducrocq N, Kimmoun A, Furmaniuk A, Hekalo Z, Maskali F, Poussier S, et al. Comparison of equipressor doses of norepinephrine, epinephrine, and phenylephrine on septic myocardial dysfunction. Anesthesiology. 2012;116:108391. Vail E, Gershengorn HB, Hua M, Walkey AJ, Rubenfeld G, Wunsch H. Association between US norepinephrine shortage and mortality among patients with septic shock. JAMA. 2017;317:143342. 未来及潜在治疗策略 延时符 Selepressin 血管紧张素 II 亚甲蓝 其它治疗 由于加压素同等地刺激所有加压素受体亚型（即 V1a， V1b和 V2受体） ，它也可能通过 V2刺激产生液体积聚、微血管血栓形成、血管舒张等 严重的不良副作用。 Selepressin是一种短效的选择性 V1a受体激动剂，可以克服这些缺点。 Selepressin 延时符 血管紧张素 II通过结合特定的 GPCRs，即 AT1和 AT2起作用。 AT1受体激活介导的主要血液动力学效应包括血管收缩、醛固酮分泌 、血管加压素释放和心脏重塑。 在 ATHOS-3研究中，在 48小时，血管紧张素 II组的心血管序贯器官衰 竭评估（ SOFA）评分的平均改善大于安慰剂组（ p= 0.01），其严重 不良事件、 28天死亡率均有所下降。 Khanna A, English SW, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H, et al. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017; 377:419- 430. 血管紧张素 II 延时符 亚甲蓝（ methylene blue， MTB）具有可抵消增加的 NOS刺激作用的多 种作用。首先，它可能会拮抗内皮 NOS活性。此