ω-3鱼油脂肪乳减轻患者全身性炎症反应的临床研究ppt课件

减轻患者全身性炎症反应的临床研究 -3鱼油脂肪乳 1 目 录 三 .-3 鱼油脂肪乳的临床研究 四 .脂肪乳的不良反应及注意事项 一 .脂肪乳的构成及分类 二 .-3 鱼油脂肪乳的概述 2 一 .脂肪乳的构成及分类 3 水 糖类 氨基酸（蛋白质） 脂肪 电解质 水溶性维生素 脂溶性维生素 多种微量元素 营养支持 4 三大营养物质 能量密度： 4Kcal/g 全合一的唯一糖源 PH值： 3.5-5.5 左右 葡萄糖 能量密度： 4Kcal/g 氮源，两性物质，具有缓冲作用 PH值： 5.6（乐凡命） 氨基酸 能量密度： 9Kcal/g 能量来源，降低体系的渗透压 平均直径： 0.25-0.5m ， 6m 时有潜在增加肺动脉栓塞的 可能 pH值： 8（ pH5时脂肪乳的稳定性受到破坏） 脂肪乳 5 脂肪乳的构成、特点 构成： 脂肪乳剂注射液系由植物油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的 灭菌乳状液体。 特点： 脂肪酸是脂肪乳中主要的物质，其以甘油三酯的形式存在，脂溶性维生 素以及其他脂溶性的物质和甘油三酯一起构成脂肪乳微粒的核心。 脂肪乳剂是一种水包油性乳剂，加入乳化剂（如卵磷脂）使其变成水溶 性溶液可供静脉注射，同时保证脂肪乳微粒的稳定性；加入等渗剂使其 与血浆渗透压接近。 脂肪乳剂的能量密度高， 1g脂肪氧化后可提供 9kcal热量。 单层磷脂 甘油三酯 - - - - - - - - - - - - - - - 水 6 为什么要用脂肪乳 ? v 脂肪乳作为肠外营养（ PN）支持的重要组成部分，是 主要的能量来源。 v 提供机体必需脂肪酸 v 参与细胞膜的构成及功能发挥 v 促进脂溶性维生素的消化、吸收和转运 v 影响前列腺素物质的合成和表面活性物质的产生 7 脂肪乳的适应症 临床适用于需要高热量的患者和由于某种原因不能经胃肠 道摄取营养的无禁忌症的患者。 如：大手术前后不能进食、严重能量消耗、慢性腹泻、大 面积烧伤、恶性肿瘤、严重营养缺乏、必需脂肪酸缺乏等症 状的治疗。 8 脂肪乳的发展 Helfrick 1:11431145 ） 22 EPA、 DHA主要的生理功能 调节免疫细胞的功能 氧化供能 调控机体的炎症反应 影响生物膜的构成和功能 调控基因的表达 参与细胞结构组成 鱼油 23 实验研究成果 1 、给结肠穿孔和静脉注射链球菌的大鼠分别喂养 大豆油和鱼油，后者可明显降低 PG2的产生，减轻 肺水肿，降低病死率。 2、给小鼠注射少量内毒素后，喂养鱼油脂肪乳，肝 脏和肠系膜淋巴结内活菌的数量明显减少，表明 鱼油对宿主免疫系统杀菌有正性的辅助作用。 24 大豆油脂肪乳与鱼油脂肪乳的区别 大豆油脂肪乳 鱼油脂肪乳 来源 大豆油 鱼油 主要成份 亚油酸和亚麻酸的比例为 7:1，亚油酸为 -6长链多 不饱和脂肪酸 (18碳 2烯酸 ， 18:2) 富含亚麻酸（ ALA），亚 麻酸为 -3长链多不饱 和脂肪酸 (18碳 3烯酸， 18:3) 代谢产物 花生四烯酸，前列腺素 2、 促凝血素 2、白三烯 2 EPA， DHA，前列腺素 3、 促凝血素 3、白三烯 5 炎症反应 促炎作用 抑制炎症作用 代谢竞争代谢竞争 EPA 和 DHA 可增加细胞膜磷脂成分 , 调节机体内一系列细胞因子的水 平并增强免疫功能； DHA与炎症因子竞争相同的酶学途径，减少炎症反应的发生； 25 3-PUFAs可以通过多种机制调控机体的炎症反应和 免疫功能，影响多种免疫细胞的功能，在临床上 有很好的应用前景 Furst P, Kuhn KS. Fish oil emulsions: what benefits can they bring?J. Clin Nutr, 2000, 19(1): 7-14. Heller AR, Rossel T, Gottschlich B, et al. Omega-3 fatty acids improve liver and pancreas function in postoperative cancer patientsJ. Int J Cancer, 2004, 111(4): 611-616. 26 抑制炎症反应 降低炎性介质活性 抑制炎性介质基因转录 减少炎性细胞活化 细胞 基因转录 分子水平 27 如何减少炎性细胞的活化？ 20碳 5烯酸（ EPA），和 22碳 6烯酸（ DHA），是鱼油的主要 成分，其代谢中间产物（ RvE1、 RvD1、 DT和 PD1）是发挥 此作用的关键人物。 作用机制： 1.阻断中性粒细胞的跨膜聚集和活化，诱导中性粒细胞凋亡，促进巨 噬细胞对中性粒细胞的吞噬。 2.增强 T淋巴细胞对趋化因子的清除。 3.抑制 DC的迁移和 IL-12的产生。 4.抑制血栓素介导的血小板聚集。 28 如何抑制炎性介质基因转录？ 鱼油可以抑制炎性介质信号传导和基因转录，下调炎性介质 基因的表达。 作用机制： 通过抑制蛋白激酶的活性，来抑制第二信使的激活，从而阻断膜受体 介导的胞内信号传导通路，下调炎性介质信号的传导。 抑制核转录因子的活化，阻断核内炎性介质基因转录，减少炎性介质 的 基因表达 29 如何减少炎性介质的合成？ -6和 -3多不饱和脂肪酸是人体细胞膜脂质池的主要成分，均通过 共同的环氧合酶和脂氧酶途径代谢。 作用机制： 5系白三烯 如： LTB5,LTC5,LTD5 4系白三烯 如： LTB4,LTC4,LTD4 2系前列腺素 如： TXA2,PGE2,PGI2 3系前列腺素 如： TXA3,PGE3,PGI3脂 氧 合 酶 环 氧 合 酶 EPA（二十碳五烯酸）和 AA（ 花生四烯酸）的类花生酸衍生物 抗炎性介质 促炎性介质 EPA -3脂肪酸 AA -6脂肪酸 30 “ 为了降低过度炎症情况下全身炎症反应的程度， 应该给患者增加 -3 脂肪酸的补充 ” Adolph M et al, Clin Nutr 2001 2个大型研究显示 -6/-3 比值为 2:1-4:1输注可 以改善病人的临床结 局 Jiang et al. Clin Nutr 2005； Heller et al. Crit Care Med 2006 31 肠外营养中脂肪酸摄入的推荐原则 Omega - 6 脂肪酸 Omega - 3 脂肪酸 -3/-6 比值 32 32 2:1-4:1是最佳的 -6 和 -3 脂肪酸输入比例 Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(2):121-7. 33 尤文 - 第一个静脉用鱼油脂肪乳 1998年上市 剂型： 脂肪乳 脂肪来源 : 鱼油 含量 : 10 % 特征 :高浓度的 -3 脂肪酸 目的 :补充 -3 脂肪酸 包装 : 50 & 100 ml, 玻璃瓶 储存 : 0-25 C 有效期 : 18 月 34 三 .-3 鱼油脂肪乳的临床研究 35 鱼油对 肿瘤病人术后 临床结局和免疫功能的影响 Jiang et al. Clin Nutr 2005 1 鱼油组 (n=100) 1 g/kg/d 大豆油 + 0.2 g/kg/d 鱼油 203 例肿瘤 手术病人 对照组 (n=103) 1.2 g/kg/d 大豆油 研究指标 : 感染率 , SIRS, 住院时间 , CD4/CD8 T细胞计数 ,TNF,IL-6, BMI, 医疗费用 前瞻，随机 双盲，对照 术后给予 8天等 热卡的 TPN 36 Jiang et al. 2005 鱼油显著降低感染率、 SIRS 发生率并缩短住院时间 % % days p=0.07 p=0.04 p=0.04 结结 果果 37 * FO group Reference group FO group Reference group * 在鱼油组及对照组中，术后在鱼油组及对照组中，术后 8 天血清中天血清中 IL-6水平水平 在鱼油组及对照组中，术后在鱼油组及对照组中，术后 8天天 CD4+/CD8+ 的比率的比率 结直肠癌患者术后 肠外营养中应用 -3脂肪酸对临 床结局及免疫调节的影响 Liang et al. World J Gastroenterol 2008 前瞻、随机、双盲研究 , n=42, 肠外营养超过 7天 对照组 : LCT 1.2克 /公斤体重 /天 鱼油组 : LCT 1.0 克 + 鱼油 0.2 克 /公斤体重 /天 鱼油组 对照组 鱼油组 对照组 *p=0.039 2 38 腹部大手术 患者围手术期使用鱼油临床结果观察（ PEMA-T) 患者 : 249 名大手术患者 TPN: 常规肠外营养 分组 : 1) 对照组 (不使用鱼油脂肪乳 )( n=110) 2) 术后使用鱼油脂肪乳 (n=86) 3) 术前术后均使用鱼油 (n=53) 用量 : 最多 100 ml 尤文 评价标准 : 死亡率，机械通气使用 , 伤口感染 , 住院时间和 ICU停留时间 Tsekos et al, 2004 3 39 结结 果果 Tsekos et al, 2004 应用尤文： 减少机械通气 减少重入 ICU机率 减少住院时间 降低死亡率 40 需要肠外营养的患者中 肝细胞的完整性 比较 : 一种新型的鱼油的脂肪乳 VS 基于橄榄油 /大豆油的脂肪乳 前瞻性随机研究 , n=44, 术后肠外营养超过 5天 Piper et al, Clin Nutr Suppl 2008 41 4 41 在 急性重症胰腺炎 患者的肠外营养中应用 -3 脂肪酸 能够降低炎症反应并且减少全身性疾病的后遗症 前瞻、随机、双盲研究前瞻、随机、双盲研究 , n=40, 肠外营养超过肠外营养超过 5天天 肠外营养超过 5天的患者中，应用鱼油组 C反应蛋白 (CRP) 的水平明显低于对照组Wang et al, JPEN 2008 5 42 在 败血症 患者中，应用鱼油脂肪乳对血浆中游离脂肪 酸、细胞因子及临床结局的影响： 一项随机、对照的临床试验 Barbosa et al, Clin Nutr Suppl 2008 (A) 前瞻性随机研究 , n=25, 入住 ICU后 2-5天内肠外营养中包含脂肪乳剂 Control group: MCT/LCT (1/1) Fish oil group: MCT/LCT/Fish oil (5/4/1) 接受接受 MCT/LCT脂肪乳组及脂肪乳组及 MCT/LCT/FO组组 患者住院时间的比较患者住院时间的比较 * MCT/LCT (1/1) MCT/LCT/FO (5/4/1) 6 43 前瞻性随机研究 , n=54 腹腔感染 患者接受肠外营养超过 5天时，肠外营养中鱼油 对患者临床结局的影响 20 9 12 30 5 10 15 20 SO SO + FO ICU Stay Hospital Stay Days p0.0 5 p0.05 8/26 2/28 0 10 20 30 40 SO SO + FO p0.05 % 再手术率再手术率住院时间住院时间 Grecu et al, Clin Nutr 2003 (A) 7 44 对于手术患者：对于手术患者： - 降低感染并发症发生率降低感染并发症发生率 - 降低降低 SIRS的发生率的发生率 - 改善肝功能改善肝功能 - 缩短缩短 ICU住院时间及总住院时间住院时间及总住院时间 对于危重患者：对于危重患者： - 降低再手术率降低再手术率 - 发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应 - 改善呼吸及肾脏功能改善呼吸及肾脏功能 - 缩短缩短 ICU住院时间及总住院时间住院时间及总住院时间 临床益处 45 四 .脂肪乳的不良反应及注意事项 46 1.脂肪乳体内代谢过程及不良反应 47 脂肪乳从静脉进入体循环后的途径： A：载脂蛋白的粘附及酯酶水解 B： RES（内皮网状系统的摄取） 静脉输注脂肪乳剂后 ,外源性甘油三酯 首先在肝外组织的 内皮细胞脂蛋白酯酶 (LPL)的作用下水解出游离脂肪酸。脂 蛋白酯酶的作用 需载脂蛋白参与 ,外源 性的脂肪乳剂颗粒不含载脂蛋白 ,故其 必须从血浆高密度脂蛋白 (HDL)中获取 载脂蛋白。 未能被水解的脂肪乳剂颗粒被网状内皮 细胞摄取或肝细胞摄取在肝酯酶的作用 下进行细胞内水解。 48 游离脂肪酸可氧化供能，也可作为中性 脂肪贮存或转化为其他活性物质； 脂肪酸氧化最活跃的组织是肝和肌肉， 其最主要的氧化形式是 - 氧化。脂肪 酸在脂酰辅酶 A合成酶的催化下被活化 成为脂酰 CoA，活化后的脂酰 CoA进入线 粒体内进行 - 氧化供能。 49 长链脂酰 CoA不能直接透过线粒体内膜， 它进入线粒体需肉毒碱脂酰转移酶进行 转运，而中链脂酰 CoA并不完全依赖肉毒 碱脂酰转移酶进行转运。所以 MCT/LCT更 易被组织氧化，供能更快。 50 通过分析脂肪乳的代谢过程我们可以清晰的了解到为什么快速或大剂量 输注脂肪乳会造成临床不良反应：如果 快速或大剂量 输注脂肪乳剂时， 由于得不到足够的载脂蛋白，脂肪乳剂的水解就可能发生障碍，造成血 中大量甘油三酯聚集，不能被水解的脂肪乳颗粒就会被网状内皮系统或 肝细胞摄取进行细胞内水解。 A、肝脏是脂肪合成和代谢的重要器官，但不能储存脂肪。脂肪颗粒被肝脏摄取 ，如不能及时水解，就会蓄积在肝脏造成淤胆、脂肪浸润 。 B、如果血中大量的甘油三酯不能被及时代谢，就会造成高甘油三酯血症或脂质 超载综合症，临床表现高甘油三酯血症、发热、头痛、疲倦等症状。 C、如果乳粒被网状内皮系统所吞噬就有可能影响内皮系统功能和产生变态反应 ，临床表现为胸闷、气急、全身不适或发热等症状。 所以输注脂肪乳时应按照说明书建议，控制输注速度。（建议： 20% 250ml，第 1个 10分钟为 10滴 /分钟；第 2个 10分钟为 20滴 /分钟；第 3个 10 分钟为 30滴 /分钟，观察无不适，保持 30滴 /分钟的输注速度。） 脂肪乳体内代谢过程及不良反应 51 v 在有些病理状态下，脂类和脂蛋白代谢会发生相当大的改变，这些 疾病的患者脂肪乳是禁用的。 v 1、严重凝血障碍。 因为脂肪乳黏稠，加重血液的高凝状态、微循环 障碍；脂肪乳代谢产生脂肪酸，造成血管内皮损伤，激活凝血系统 诱发 DIC(弥漫性血管内凝血）。 v 2、休克状态或虚脱状态。 休克状态下，全身有效血流量减少，微循 环出现障碍，导致重要的生命器官 缺血缺氧 。作为对重症疾病代谢 反应的一部分，脂肪分解速度加快，导致释放的脂肪酸超过机体的 能量需求。脂肪组织释放的脂肪酸在肝脏和静止肌肉中只能被部分 氧化，剩余的脂肪酸会再次酯化成甘油三酯。这会导致肝脏和肌肉 组织发生脂肪侵润，严重缺氧状态下，甘油三酯的水解和脂肪氧化 能力下降，如还输入外源性的脂肪乳，势必会导致脂毒性。故休克 状态下不能输入脂肪乳。 2.脂肪乳的禁忌症 52 v 3、急性血栓栓塞。 急性血栓栓塞的病因可能有以下几种： A 血液凝 固性增高 B 血管壁损伤和破坏 C 血流减慢和血粘稠度增高。如果此 时输入脂肪乳，可能因为脂肪乳黏稠，加重血液的高凝状态，微循环 障碍，加重病情 。 v 4、脂肪栓塞。 脂肪栓塞综合症是指直径为 10-40m 的血管内脂肪颗 粒阻塞血管壁，而引起一系列病理生理改变的临床综合症。此时外源 性再输注脂肪乳，可能会导致病情进一步恶化 。 v 急性心梗 、酮症酸中毒性昏迷 、代谢不稳定状态等； 脂肪乳的禁忌症 53 3.临床使用脂肪乳的注意事项 一、掌握病人的脂肪廓清能力、监测甘油三酯浓度 在输入脂肪乳注射液时，应掌握病人血液循环中脂肪的廓清情况。使 用脂肪乳时间较长时，还须掌握病人的血象、凝血情况、肝功能及血 小板数等。如果成人的血清甘油三酯浓度超过 3mmol/L，儿童超过 1.7mmol/L，必须降低输注速度或中止输注。 输注脂肪乳结束后 12小时，如果血清甘油三酯浓度仍超过上述参考值 ，同样说明存在脂肪代谢障碍。 对于疑似脂肪代谢障碍的患者，在开始输注前应测定血清甘油三酯值 。 采血时，如脂肪乳未完全消除，会干扰如胆红素、乳酸脱氢酶、血红 蛋白、血氧饱和度等的结果。 54 临床使用脂肪乳的注意事项 二、掌握病人的基础疾病，对疑产生副反应的高风险 病人审慎处方 在给患有代谢性酸中毒、严重肝损伤、脓毒血症、网状内皮系统 疾病、贫血或凝血机能障碍，或有脂肪栓塞倾向的病人静脉输入 脂肪乳时应十分谨慎。 新生儿和未成熟儿伴有高胆红素血症者应谨慎使用。若需长期使 用必须监测血小板数目、肝功能、凝血状况和血清甘油三酯浓度 。 55 临床使用脂肪乳的注意事项 三、掌握脂肪