CSCO阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识ppt课件

阿帕替尼治疗胃癌的临床 应用专家共识解读 提 纲 CONTENTS 阿帕替尼专家共识解读 1.背景与概述 2.阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究 3.阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议 4.总结 指导临床有效、安全的应用阿帕替尼 阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 * 【 摘 要 】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管 内皮生长因子受体 -2（ VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（ VEGF）与其受体结合 后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。上市前的一系列临床研究表明阿帕 替尼具有一定的客观有效性和明显的生产获益，严重不良反应的发生率低，患者耐受性良好，已于 2014 年 10月 17日经国家食品药品监督管理局（ CFDA）批准作为国家 1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管 结合部腺癌三线及三线以上治疗。为了更好地指导临床上合理、有效地应用阿帕替尼，中国临床肿瘤学 会（ CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织了相关领域的多学科专家学者，根据阿帕替尼上市 前、后的国内用药情况，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，共同讨论，多次修改，最终形成了本 共识，以供临床医师参考。 【 关键词 】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治疗； 合理应用； 安全管理 胃癌是全球性常见肿瘤 CA Cancer J Clin最新发表的 2012年癌症统计报告 胃癌： n 2012年全球新发 95.2万 例 n 东亚地区最多见 男 女 Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108. GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year p中国是胃癌发病率最高的国家之一 全球每年新增 952,000病例 其中，亚洲占 73.5%，而中国占 47% 中国的胃癌具有三大特点： “ 晚，难，差 ” p好发部位： 胃窦部是最常见的发病部位 胃食管结合部有升高的趋势 中国胃癌高发难治 Incidence Mortality Lung Stomach Liver Breast Colore ctum Oesophagu sCorpus uteri Cervix uteri Prostate Leukaemia Ovary Brain, nervous system Kidney Pancreas Bladder ASR(W) rate per 100,000 Incidence Mortality Breast Prostate Lung Colorectum Cervix uteri Stomach Liver Corpus uteri Ovary Oesophagu sBladder Non-Hodgkin lymphoma Leukaemi aKidney Pancreas ASR(W) rate per 100,000 胃癌发病率和死亡率均高 全球：发病率 第 6位 死亡率 第 4位 我国：发病率 第 2位 死亡率 第 3位 GLOBOCAN 2012 (IARC) 仅供内部培训使用 聚焦中国聚焦中国 ,形势严峻形势严峻 世界卫生组织（ WHO）公布的 全球癌症报告 2014 中国胃癌的新增病例和死亡人数均 全球的 40% n 中国年新发胃癌病例超过 42万 例 n 发病率 22.7/10万；死亡率 17.9/10万，均居第 3位 n 65%-70%的胃癌患者就诊时已是中晚期， 5年生存 率仅 27.4% 全国肿瘤登记中心公布的 2015年中国肿瘤登记年报 1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database. 2. 2015 年中国肿瘤登记年报 . AJCC分分 期期 中国中国 美国美国 日本日本 Ia 93.7% 78% 95% Ib 80.2% 58% 86% II 65.7% 34% 71% IIIa 44.8% 20% 59% IIIb 23.1% 8% 35% IV 10.8% 7% 17% 总的总的 5年生年生 存百分率存百分率 40% 28% 61.4% 胃癌的 5年生存率 胃癌的分期与预后 NCCN指南 :二线治疗后缺乏有效 药物 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015). 二线后 空白 药物 ？ 方案 ？ 治疗现状 尽管已有多种化疗药物可用于晚期胃癌一线或二线治疗， 但 二线治疗失败后，缺乏有效的的治疗药物和方案 化疗 靶向治疗 免疫治疗 最佳支持 理应为全球多贡献，引领胃癌治疗的发展 生存愿望强烈，体质能接受进一步的治疗， 迫切需要新的方法和药物 胃癌二线治疗失败后的抉择 1 中国胃癌领域专家 2 中国胃癌患者 1. 中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见 2. 胃癌诊疗规范 (2011年版 ) 没有阳性数据 临床需求没 有满足仍在试验阶段新的重要选择 HER2 EGFR mTOR C-MET VEGFR 抗 VEGF/VEGFR治疗： 雷莫芦单抗 Ramucirumab 阿帕替尼 Apatinib 抗 HER-2治疗： 曲妥珠单抗 Trastuzumab 抗肿瘤血管生成是胃癌靶向治疗重要策略 提 纲 CONTENTS 阿帕替尼专家共识解读 1.背景与概述 2.阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究 3.阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议 4.总结 甲磺酸阿帕替尼（ Apatinib,艾坦 ） 系列临床研究业已充 分证明： n 阿帕替尼用于国人晚 期胃癌三线及三线 n 以上治疗是 有效 和 安 全的 。 II期研究 III期研究 p新一代的小分子 VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制剂 p2014年 11月获得 CFDA批准作为 1.1类新药 上市 阿帕替尼的作用机制 靶点靶点 VEGFR 2 血管生成血管生成 抑制剂抑制剂 获批获批 指南推荐指南推荐 雷莫芦单抗雷莫芦单抗 （大分子）（大分子） FDA NCCN二线二线 方案方案 阿帕替尼阿帕替尼 （ 小分子）小分子） CFD A 值得期待值得期待 同期研发的针对 VEGFR-2的大 /小分子血管生成抑制剂 阿帕替尼治疗胃癌的 II期临床研 究 二线及以上化疗失 败后的晚期胃癌或 胃食管结合部腺癌 患者 (N=141) B：阿帕替尼 850mg po qd C：阿帕替尼 425 mg po bid A：安慰剂 po qd R 推荐阿帕替尼 期临床研究剂量为 ： 850 mg qd 6.38 3.7 13.0 3.2 1.4 ORR(%) mPFS(月 ) 主要终点指标： PFS 次要终点指标： DCR、 ORR、 OS、 QoL和安全性 全分析集（ FAS） Li J, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225. 0 主要终点： OS 次要终点： PFS， ORR， DCR， QoL；安全性 阿帕替尼治疗胃癌的 III期临床研 究 mOS(月月 ) mPF S(月月 ) ORR( %) DCR (%) 生活质生活质 量评分量评分 安慰安慰 剂剂 4.7 1.8 0 8.79 - 阿帕阿帕 替尼替尼 6.5 2.6 2.84 42.0 5 - 两药两药 比较比较 延长延长 mOS 1.8月月 HR降低降低 30% P0.0 5 疾病进展或 二线及以上化疗 失败后的晚期胃 癌或胃食管结合 部腺癌患者 (N=273) 阿帕替尼 850mg qd 安慰剂 850mg qd 随访至死 亡R 全分析集（ FAS）数据 符合终止标准 Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003. 阿帕替尼 II/III期临床研究安全性 小结 p 期和 期临床研究中： 不良事件（ AE）的类型和发生率基 本一致； 与已上市的其他同类药物相类似， 未出现非预期的 AE。 p常见的 AE，包括： 白细胞减少、中性粒细胞减少、血 小板下降； 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、 乏力、食欲减退和腹泻。 p可以预期、可以控制和可以逆转 ： 多数不良反应通过剂量下调、暂停 给药及对症处理，可以控制和逆 转。 提 纲 CONTENTS 阿帕替尼专家共识解读 1.背景与概述 2.阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究 3.阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议 4.总结 阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量 用法 425 mg 425 mg 推荐剂量： 850mg， 1次 /日+ 餐后半小时服用 （ 每日服药时间 ,应尽可能相同 ） 温开水送服 p 注意事项： 认真阅读说明书，重视患者教育，履行全面告知。 甲磺酸阿帕替尼片说明书 阿帕替尼治疗规范剂量调整 3/4级不良反 应，暂停用 药 ,待恢复至 1级；下调 至 750 mg 1/2级不良 反应 ,维持原 剂量水平 850mg 第一次 剂量 调整 850mg qd p 如果剂量调整至 250mg后患者仍不能耐受， 则应暂停或终止用 3/4级不良反 应，暂停用 药 ,待恢复至 1级；下调 至 500mg 1/2级不良反 应 ,维持原剂 量水平 750mg 第二次 剂量 调整 3/4级不良反 应，暂停用 药 ,下调至 250mg 1/2级不良反 应 ,维持原剂 量水平 500mg 第三次 剂量 调整 l 体力状态评分 ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切 除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从 500 mg qd开始服药， 12 周后再酌情增加剂量。 建议 500 mg 起 1-2周后 耐受良好者 升剂量至 750mg 1/2级不良反应者 维持 500mg 3/4级不良反应者 降至 250mg 个体化采用起始剂量 考虑安全性和依从性， 符合以下条件者 ，推荐使用低剂量起始 不良反应概述 p 阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（ 发生率 ）包括： 血液学毒性 和 非血液学毒 性 。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量 及支持对症处理得以控制和逆转。 血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等） 非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、 食欲减退和腹泻） n 专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或 调整剂量 注： a第 1次剂量调整为 750mg qd，第 2次剂量调整为 500mg qd；如果剂量调整至 250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。 分类分类 NCI 分级分级 剂量调整原则剂量调整原则 血液学不良反血液学不良反 应应 12 级级 维持原剂量水平维持原剂量水平 34 级级 暂停用药，待不良反应恢复到暂停用药，待不良反应恢复到 1级，下调一个剂量后继续级，下调一个剂量后继续 用药用药 a 非血液学不良非血液学不良 反应反应 12 级级 维持原剂量水平维持原剂量水平 34 级级 暂停用药，待不良反应恢复到暂停用药，待不良反应恢复到 1级，下调一个剂量后继续级，下调一个剂量后继续 用药用药 a 一般不良反应 p乏力： 乏力常常与肿瘤的疾病本身以及 肿瘤的治疗相关。 阿帕替尼 II/ 期临床研究中，乏 力的发生率为 17.94，其中 34级乏力的发生率为 2.69。 l 对于 12级乏力，无需剂量调整 ； 34级乏力，则需进行积极对 症处理和剂量调整。 Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54. 一般不良反应 p腹泻： 通常腹泻发生比较早，服药后数日即 可发生。 阿帕替尼 II/ 期临床研究中，腹泻 的发生率为 10.31，其中 34级腹 泻发生率为 1.35。 l对于 12级腹泻，一般无需调整剂 量；其中 2 级腹泻时，可酌情给予洛 哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶 ）、胃肠道黏膜保护剂（如八面蒙脱 石散）及黄连素等治疗。对于 34级 腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗 ，注意补充水和电解质，维持水电平 衡和防止酸碱紊乱，并补足营养；及 时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻 或停止；再恢复用药时需要适当降低 阿帕替尼的剂量。 Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54. 特别关注的不良反应 高血压 蛋白尿 手足皮肤反应 出血 高血压是抗血管生成药物的常见 不良反应 “ ” . 高血压 高血压 是肿瘤抗血管生成药物， 特别是 VEGF/VEGFRR抑制剂 最常见 的不良反应之一， 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。 1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416. 3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169. 阿帕替尼相关高血压的发生情况 血压升高大多出现在阿帕替尼服药后 2周左右，多数为 轻至中度增高 ，一 般通过 应用降压药可使血压得到良好 原有高血压病患者血压控制不佳 (150/100mmHg)，或有高血压合并血 栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。 高血压 导致高血压的可能因素 内皮细胞 /血小 板分泌 NO/PGI2 血管密度异常 （小血管及毛 细血管） 血管僵硬 内皮素功能 紊乱 高血压 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素 高血压 1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136. 3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145. 美国 NCI推荐：监测血压应该贯 穿 VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过 程 明确基线血压治疗前 保持血压稳定和尽可能 140/90mmHg 治疗初期的 2周内，每日监测血压 治疗中 高血压患者 : 给予阿帕替尼前，预先控制血压 (140/90mmHg) ； 血压正常患者 :不推荐预防性降压治疗 高血压 1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237. 3. Larochelle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079. 阿帕替尼相关高血压的防治建议 高血压分级标准 (NCI-CTC AE 4.0)和防治建议 高血压 降压药的选择 遵循 中国高血压防治指南 2010 ，并且参考患者的 心血管事件风险A B 合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ ARB） C 阿帕替尼主要由肝脏 CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制 CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压 高血压 1. 中国高血压防治指南 2010 2. 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识 (2011版 ) 3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后周左右发生，通常无症状，系可逆性 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理 蛋白尿 抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的 机制 肾小球滤液中蛋白质 ， 超过肾小管重吸收能力； 肾小管上皮细胞的蛋白 水解酶 Eremina V, et al. Nephron Physiol, 2007, 106(2):32-37. 蛋白尿 肾功能不全患者使用阿帕替尼 需谨慎并密切监测 蛋白尿 美国慢性肾功能不全（ CKD）分期 I. 肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测； II. 肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； III. 定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初 2个月内每 2周检查 1次尿常规和 /或 24小时尿蛋白定量 之后每 4周检查 1 次； 发生蛋白尿时，要及时就医。 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266. 阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议 蛋白尿 蛋白尿分级标准 ( CI-CTC AE 4.0)和防治建议 基于 ACEI及 ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不 良事件，可酌情使用 手足皮肤反应是靶向药物最常见 的 皮肤毒性之一 阿帕替尼 / 期临床研究中 HFSR的发生率 HFSR p阿帕替尼引起的 HFSR的特征 : 发生率与同类药物相似； 多在服药后 23周发生，通常为轻中度； 支持对症治疗常可减轻或缓解。 1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396- 400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003. p防治建议： l 教育患者在服用阿帕替尼期间应该避免手掌 和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免 接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛 脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；避免进 食辛辣、刺激性食物。 l 如发生中度的 HFSR，可以采取一些必要的 支持对症治疗，包括加强皮肤护理，保持皮 肤清洁湿润，避免继发感染、压力或摩擦， 使用温和的润肤霜或润滑剂；可局部外用去 角质化的药物，如含尿素软膏或尿素霜、 5%水杨酸制剂和皮质类固醇成分的乳液或 润滑剂等，必要时采取硫酸镁溶于温水中， 浸泡患处皮肤；局部使用抗真菌或抗生素治 疗；适当服用 B 族维生素（ B1、 B6 和核黄 素）以及塞来昔布等。 l 如果有过度角化，足部皮肤持续增厚或起茧 ，可请足疗师帮助修剪治疗，防止继续加重 ；且足疗后立即使用保湿软膏。 阿帕替尼相关 HFSR 防治建议 (1) HFSR 1. Porta C, et al. Clin Exp Med, 2007, 7(4):127-134. 2. Manchen E, et al. J Support Oncol, 2011, 9(1):13-23. 阿帕替尼相关 HFSR 防治建议 (2) HFSR 手足皮肤反应分级标准 ( CI-CTC AE 4.0)和防治建议 阿帕替尼未明显增加出血倾向 *一般在服药后第 1周期内发生 出血 抗血管生成药物可能引起出血的 机制 抗血管生成 药物 出血 Mariette H, et al. J Hypertens, 200