晚期NSCLC治疗进展及优化治疗策略ppt课件

2012 晚期晚期 NSCLC治疗进展及治疗进展及 优化治疗策略优化治疗策略 晚期晚期 NSCLC治治 疗疗 主要主要 进进 展概展概 览览 （主要列出了和（主要列出了和 讨论讨论 主主 题题 相关的可引用的相关的可引用的 进进 展展 ） n 一线治疗 OPTIMAL/WJTOG3405: TKI 一线治疗 EGFR突变 NSCLC的 OS更新 n 维持治疗 PARAMOUNT: 力比泰的同药维持 （对比 EGFR-TKI维持治疗的 SATURN和 INFORM研究） n 二线治疗 TAILOR: 厄洛替尼 vs. 多西他赛二线治疗 EGFR野生型 NSCLC 进展进展 2： EGFR突变的晚期突变的晚期 NSCLC患者一线使用患者一线使用 EGFR-TKI，与化疗相比不能延长生存，与化疗相比不能延长生存 OPTIMAL WJTOG3405 OPTIMAL：研究：研究 设计设计 与最初与最初 报报 告的告的 结结 果果 Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742. 厄洛替尼 (n=83) 卡 铂 +健 择 (n=82) 复 发 或晚期 IIIB/IV期 NSCLC EGFR基因敏感突 变 既往未化 疗 ECOG PS 0-2 N=165 主要 终 点 PFSR 男性： 40% 吸烟： 30% 腺癌： 87% 中位 PFS (月 ) 厄洛替尼 13.1 健 择 +卡 铂 4.6 HR=0.16 95%CI=0.10-0.26 P6周期 37% 18% 剂 量 强 度 93.7% NA 中位随 访 (95%CI) (月 ) 所有患者 12.5 (11.1-13.7) 生存患者 24.3 (23.2-25.1) *每组各有 2例患者参与随机但未接受治疗 给药情况给药情况 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 治治 疗疗 中断中断 中断原因 力比泰 (n=359) 安慰 剂 (n=180) 疾病 进 展 (%) 69 84 不良事件 (%) 18 7 主 观 决定 (%) 6 4 研究者决定 (%) 1 1 死亡 (%) 2 2 肺癌 0.8 0.6 不良事件 /毒性 1 2 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 自随机起的最自随机起的最 终终 OS显显 示力比泰示力比泰 维维 持治持治 疗疗 可可 显显 著延著延 长长 OS，降低死亡，降低死亡 风险风险 22% HR=0.78 95%CI=0.64-0.96 P=0.0195 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 力比泰 (n=359)：中位 13.9个月 安慰剂 (n-180)：中位 11.0个月 1年生存率： 58% vs. 45% 2年生存率： 32% vs. 21% OS 时间 (月 )受 试 患者 力比泰 +BSC N=359 272 200 138 79 15 0 安慰 剂 + BSC N=180 131 78 49 23 8 0 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 自自 诱导诱导 治治 疗疗 起的最起的最 终终 OS显显 示力比泰一示力比泰一 线诱导线诱导 +维维 持治持治 疗疗 可可 显显 著延著延 长长 OS至至 16.9月月 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 力比泰 (n=359)：中位 16.9个月 安慰剂 (n-180)：中位 14.0个月 OS 时间 (月 ) HR=0.78 95%CI=0.64-0.96 P=0.0191 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 受 试 患者 力比泰 +BSC N=359 276 200 138 77 15 0 安慰 剂 + BSC N=180 132 78 49 23 8 0 OS的分的分 层层 分析分析 显显 示：不同示：不同 亚组亚组 中中 力比泰的生存力比泰的生存 获获 益一致益一致 HR (95%CI) 力比泰 更好 安慰剂更好 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.80 0.44 0.81 0.71 0.82 0.89 0.75 0.73 0.78 0.79 0.82 0.81 0.76 0.82 0.70 0.75 0.83 0.82 腺癌 (n=471) 不吸烟 (n=117) 吸烟 (n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 70岁 (n=447) 70岁 (n=92) 65岁 (n=350) 65岁 (n=189) 其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 随机前 ECOG PS1 (n=363) 随机前 ECOG PS0 (n=173) 诱导化疗疗效 CR/PR (n=234) 诱导化疗疗效 SD (n=285) IV期 (n=490) III期 (n=49) 所有随机患者 (N=539) Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 诱导治疗完全诱导治疗完全 /部分缓解与疾病稳定的亚组部分缓解与疾病稳定的亚组 均获得一致的生存结果均获得一致的生存结果 9 18 27 360 100 50 0 9 18 27 36 100 50 力比泰 安慰剂 力比泰 安慰剂 0 0 时间 (月 ) 时间 (月 ) OS (%) OS (%) CR/PR HR=0.81 SD HR=0.76 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 自随机起最自随机起最 终终 OS评评 估估 时时 的的 PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 时间 (月 ) 力比泰 (n=359) 安慰剂 (n=180) HR=0.60 95%CI=0.50-0.73 PFS Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 受 试 患者 力比泰 +BSC N=359 139 67 32 16 5 0 安慰 剂 + BSC N=180 33 9 9 2 0 0 中止治疗后的后续治疗中止治疗后的后续治疗 力比泰 (n=359) 安慰 剂 (n=180) 中止治 疗 后接受后 续 治 疗 (%) 64 72 厄洛替尼 (%) 40 43 多西他 赛 (%) 32 43 健 择 (%) 10 8 长 春瑞 滨 (%) 8 6 研究性 药 物 (%) 6 4 卡 铂 (%) 5 4 紫杉醇 (%) 3 3 力比泰 (%) 2 4 顺铂 (%) 1 2 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 药药 物相关不良反物相关不良反 应显应显 示力比泰示力比泰 维维 持治持治 疗疗 耐受性良好耐受性良好 力比泰 (n=359) 安慰 剂 (n=180) 1/2级 (%) 3级 (%) 1/2级 (%) 3级 (%) 乏力 (%) 17.5 4.7 10.6 1.1 恶 心 (%) 13.4 0.6 2.2 0 贫 血 (%) 11.7 6.4 4.4 0.6 呕吐 (%) 7.5 0.3 1.1 0 粘膜炎 /口腔炎 (%) 5.8 0.6 2.2 0 感 觉 神 经 毒性 (%) 5.3 0.3 6.1 0.6 中性粒 细 胞减少 (%) 5.0 5.8 0.6 0 白 细 胞减少 (%) 2.8 2.2 0 0 ALT (SGPT) (%) 2.5 0.3 0.6 0 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 3/4级 毒性 fish检验 p0.05 研究研究 结论结论 n 最终结果显示力比泰继续维持治疗较安慰剂显著 延长生存 (HR=0.78) n 不同亚组中都获得了一致的生存结果，包括诱导 化疗的疗效 完全 /部分缓解 vs. 疾病稳定 n PARAMOUNT是第一项证明继续维持治疗对于晚 期 NSCLC的病程有影响的研究，改变了该类患者 的治疗模式 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. JMEN：非：非 鳞鳞 癌癌 亚组亚组 ，培美曲塞，培美曲塞 维维 持治持治 疗疗 延延 长长 患者生存期，患者生存期， 显显 著降低死亡著降低死亡 风险风险 HR=0.70 95%CI=0.56-0.88 P=0.002 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 生存概率 0 6 12 18 24 30 时间 (月 ) 36 42 48 培美曲塞 (n=325): 15.5m 安慰剂 (n=156): 10.3m Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440. 非鳞癌亚组中，培美曲塞显著降低 30%的死亡风险 (全组中，培美曲塞显著降低 21%的死亡风险 ) 厄洛替尼厄洛替尼 维维 持治持治 疗疗 突突 变变 人群人群 PFS获获 益更多益更多 (SATURN研究）研究） Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间 (周 ) 厄洛替尼 (n=22) 安慰剂 (n=27) Log-rank p=0.0185 HR=0.78 (0.630.96) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间 (周 ) 厄洛替尼 (n=199) 安慰剂 (n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 EGFR 突变型 EGFR 野生型 交互检验 p0.001 PFS 率 Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9 *所用 EGFR突变检测不同于 IPASS研究，敏感性存在差异 1:1 未化疗的 晚期 NSCLC n=1,949 未进展 n=889 (46%) 4周期一线含铂 两药化疗 * 安慰剂 PD 厄洛替尼 150mg/d PD 强制性肿瘤 采样 n 分层因素： EGFR IHC (阳性 vs. 阴性 vs. 中间 ) 分期 (IIIB vs. IV) ECOG PS (0 vs. 1) 化疗方案 (顺铂 /健择 vs 卡铂 /多西他赛 vs. 其他 ) 吸烟史 (正 在 vs. 曾 经 vs. 从 不 ) 区域 共 同主要终点 : 所有患者的 PFS EGFR IHC+肿瘤患者的 PFS 次要终点 : 所有患者及 EGFR IHC+肿瘤患 者的 OS； EGFR IHC-肿瘤的 PFS; 生物标记物分析 ; 安全性 ; 至症状恶化时间 ; 生活质量 *顺铂 /紫杉醇 ; 顺铂 /健择 ; 顺铂 /多西他赛 顺铂 /长春瑞滨 ; 卡铂 /健择 ; 卡铂 /多西他赛 卡铂 /紫杉醇 SATURN 研究设计 Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9 主要终点主要终点 PFS*: 所有患者所有患者 (ITT) PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001 Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 53 40 PFS at 24 wks (%) 31 17 mPFS(weeks) 12.3 11.1 *PFS从随机化开始接受 维 持治 疗计 算；每 6周 评 估一次 Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9 OS: 所有患者所有患者 (ITT) Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9 厄洛替尼厄洛替尼 维维 持治持治 疗获疗获 益更多来自突益更多来自突 变变 人群人群 Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间 (周 ) 厄洛替尼 (n=22) 安慰剂 (n=27) Log-rank p=0.0185 HR=0.78 (0.630.96) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间 (周 ) 厄洛替尼 (n=199) 安慰剂 (n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 EGFR 突变型 EGFR 野生型 交互检验 p0.001 PFS 率 Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9 *所用 EGFR突变检测不同于 IPASS研究，敏感性存在差异 吉非替尼吉非替尼 维维 持治持治 疗疗 PFS获获 益主要来自突益主要来自突 变变 人群人群 (INFORM研究）研究） 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 PFS (%) 时间 (周 ) 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 PFS (%) 时间 (周 ) HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42) 吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月 安慰剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月 EGFR 突变阳性 HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51) 吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 个月 安慰剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月 EGFR 突变阴性 Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511. INFORM研究研究 设计设计 EGFR=表皮生长因子受体； PS=体力状态； WHO=世界卫生组织 吉非替尼 (250 mg/d) 安慰剂 (每日一次 ) 1:1 随机 患者 年龄 18岁 完成 4周期一线含铂 化疗后未进展或未 出现不可耐受毒性 生存预期 12周 WHO PS 0-2 有可测量病灶 IIIB/IV期疾病 终点： 主要 无进展生存期 (PFS) 次要 客观缓解率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 总生存期 (OS) 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性 生物标记物 EGFR 突变 (组织 ) EGFR 突变 (血浆 ) 中位随访 16.8个月 Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511. PFS (ITT) HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001 吉非替尼 (n=148) 安慰 剂 (n=148) 中位 PFS, 月 6-个月 PFS, % 12-个月 PFS, % 4.8 47.3 33.2 2.6 15.0 2.9 0 16 40 56 72 96 112 PFS 概率 (%) 0 10 40 60 80 100 20 30 50 70 90 8 24 32 48 64 80 88 104 自随机 时间 (周 ) Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511. 吉非替尼吉非替尼 维维 持治持治 疗疗 未能未能 显显 著延著延 长长 OS (ITT) 0 16 40 56 72 96 112 总 生存 (%) 0 10 40 60 80 100 20 30 50 70 90 8 24 32 48 64 80 88 104 120 128 时间 (周 ) HR (95% CI) = 0.84 (0.62, 1.14); p=0.2608 吉非替尼 (n=148) 安慰 剂 (n=148) 中位 OS, 月 6个月生存率 , % 12个月生存率 , % 18.7 82.2 68.8 16.9 84.9 66.0 Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511. 吉非替尼维持治疗吉非替尼维持治疗 PFS获益来自突变人群获益来自突变人群 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 PFS (%) 时间 (周 ) 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 PFS (%) 时间 (周 ) HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42) 吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月 安慰 剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月 EGFR 突 变 阳性 HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51) 吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 个月 安慰 剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月 EGFR 突 变 阴性 Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511. INFORM的研究 结 果和 SARTURN的研究 结 果均提示： TKI在 维 持治 疗 的 获 益主要来自于 EGFR突 变 人群 维维 持治持治 疗疗 小小 结结 n 合适的维持治疗将使患者获益 延长 PFS，推迟症状出现的时间 延长生存一定程度上反应了治疗模式的合理性 n 维持治疗应是有选择性的，而不是全部人群：肿瘤相关症状 明显， PS评分好 n 维持治疗应选择合适的药物：毒副作用低，可耐受 健择：根据患者 PS评分选择维持 力比泰 ：根据患者组织学类型选择维持 EGFR-TKI：根据 EGFR突变状态选择维持 进展进展 5： EGFR野生型晚期野生型晚期 NSCLC患者二患者二 线治疗化疗优于靶向治疗线治疗化疗优于靶向治疗 TAILOR研究研究 研究背景研究背景 n 有研究显示在未经选择的 NSCLC二 /三线治疗中，厄 罗替尼优于最佳支持治疗 * n 5个比较化疗 vs EGFR TKIs的 RCT均显示了相似的 OS* 所有研究均为未经选择的患者随机化分组 仅 2项研究报道了不同 EGFR突变状态的生存情况（计划外 分析），约占随机患者的 18% n KRAS可能具有预测和预后作用 * Shepherd FA, N Engl J Med. 2005 * Ciuleanu T, J Clin Oncol 2012; Kim ES, Lancet 2008; Maruyama R, J Clin Oncol 2008; Lee DH, Clin Cancer Res 2010; Vamvakas L, ASCO Proc 2010 研究研究 设计设计 n 主要终点： OS 证明多西他赛治疗 EGFR野生型患者的 OS优于厄洛替尼 n 次要终点： PFS、 ORR、安全性、生活质量 多西他赛 75mg/m2 d1,21 或 35mg/m2 d1,8,15,28 (n=110) 厄洛替尼 150mg/d (n=109) 晚期 /复发的 NSCLC 既往接受含铂两药 化疗 EGFR野生型 KRAS明确 ECOG PS 0-2 N=219 R 分层因素：研究中心；复发 /进展；化疗类型 (既往力比泰 vs. 健择 vs. 长春瑞滨 )； ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样本的充分性 (理想 vs. 亚理想 ) 研究不允许交叉入组Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 基基 线线 特征特征 多西他 赛 (n=110) 厄洛替尼 (n=109) 中位年 龄 (岁 ) (范 围 ) 67 (35-83) 66 (40-81) 性 别 ：男性 (%) 66.4 70.6 ECOG PS： 0/1/2 (%) 48.2/45.5/6.3 47.7/44.0/8.3 组织 学： 鳞 /腺 /其他 (%) 20.9/75.5/3.6 28.4/63.4/8.2 吸烟 习惯 ：正 (包括曾 )/不 (%) 71.8/28.2 81.7/18.3 KRAS状 态 ：突 变 型 /野生型 (%) 22.7/77.3 23.9/76.1 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 多西他多西他 赛组赛组 的的 PFS显显 著著 优优 于厄洛替尼于厄洛替尼 组组 ，降低，降低 疾病疾病 进进 展展 风险风险 31% Garassino MC, et al. 2012 ASC