艾滋病HIV

获得性免疫缺陷综合征 内容提要 获得性免疫缺陷综合征 (acquired immune deficiency syndrome,AIDS)-艾 滋病 ,是由人免疫缺陷病毒 (HIV)引起的 一种以免疫功能缺陷为主要表现的传 染病。 内容提要 HIV 特异性侵犯 CD4T淋巴细胞，使 CD4T细胞数量进行性减少，最终导致 以细胞免疫功能缺陷为主要表现的免 疫功能异常。 HIV时间表 - AZT - ddI - ddC - d4T - 3TC, SQVh - NVP, RTV, IDV - DLV,CBV,NFV,SQVs - EFV, ABC - APV - LPV, TZV - TDF - T-20,ATV,FTC,fAPV - TVD, EPZ 19 30 19 59 19 81 19 85 19 87 19 91 19 92 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 03 20 04 HIV1 from chimp - 1st AIDS death in Congo - 1st US AIDS - U.S. HIV antibody test - 1st antiretroviral Rx - 10 million worldwide, US AIDS Drug $ - FDA “accelerated” drug approval - million cases in US - Viral Load (RNA) testing - WHO UNAIDS, Combo-Rx data - US AIDS deaths, immune reservoir - 1st US vaccine trial - AIDS case rates - 1st AIDS Conference in Africa - 40 million HIV+ worldwide, UN Sect. Calls for Rx$ - Pres. Bush $ for international AIDS Tx- 1st AIDS conference in Asia- FDA Drug Approvals 免疫缺陷病毒 HIV 双股单链 RNA病毒 逆转录病毒科，慢病毒亚科 由核心和包膜两部分组成 核心酶有 RT、整合酶和蛋白酶 。 最外层为包膜，嵌 有 gp120和 gp41 病 原 学 HIV对热敏感， 5630 分钟、 25% 以上乙醇、 0.2%次氯酸钠、 1%戊二 醛等处理后均可灭活。但对 0.1%福 尔马林、电离辐射和紫外线等的抵 抗力较强。 病 原 学 病 原 学 分为两型。即 HIV 1和 HIV 2； 目前世界流行的为 HIV 1所致， HIV 2仅在西非部分地区流 行 ； HIV-1的亚型： M亚型、 O亚型和 N亚 型， M型又分 11个亚型。 。 病 原 学 HIV基因全长 9.8kb，含 gag、 pol 、 env三个结构基因、 2个调节基因和 4个辅助基因； 变异性强 :不规范的抗病毒治疗是 导致耐药性的重要原因。 。 病 原 学 HIV受体 :第一受体（ CD4受体）和第二 受体（ CCR5和 CXCR4) 根据对辅受体利用特性： X4和 R5毒株 R5型只利用 CCR5受体， X4型利用 CXCR4 ， CCR5和 CCR3受体，有时还利用 CCR2b 受体。 病 原 学 HIV：嗜淋巴细胞性又嗜神经性； 主要感染 CD4细胞，也感染单核 -巨噬 细胞、 B细胞和小神经胶质细胞、骨髓 干细胞； HIV抗体非中和抗体。 全球艾滋病流行状况 截至 3年底， 全球共有 5万名 艾滋病病毒感染者 ，年全球新增 万艾滋病病毒感染者，新增感染者 数量为本世纪最低。 90%的人年龄为 15 到 49 岁。 你知道吗 ? 艾滋病病毒感染者的地区分布 撒哈拉以南非洲地区艾滋病病毒感染者 人数达万，占全球总感染人数 的，是世界上最为严重的地区。 中国艾滋病流行状况 截至 2014年 10月底艾滋病 病毒感染者和病人 49.7 万例，死亡 15.4万例。新 报告的艾滋病病毒感染 者中经性途径传播所占比例 为 91.5%，异性性传播 66%，同性性传播 25%。 上海 HIV流行情况 上海自 1987年首次发现艾滋病感染者 以来，至 2014年 11月 20日年底共累计 报告 12950例，其中艾滋病病人 4029例 ，死亡 895例。 2014年 1月至 11月 20日 本市艾滋病感染者 1782例。 其中艾滋 病病人 635例，死亡 144例。 我国艾滋病流行特点 全国疫情整体保持低流行状态，但部分地区流行程度较高； 经静脉吸毒和经母婴传播降至较低水平，经性传播成为主要传播 途径； 各地流行模式存在差异，中老年人、青年学生等重点人群疫情上 升明显； 存活的感染者和病人数明显增多，发病人数增加。 传染源 无 症状携带者和 AIDS患者，血液 、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑 脊液。 传播途径 性接触传播； 接触污染的血液及血制品； 母婴传播。 人群易感性 普遍易感。平均潜伏期 10年左右。 10%的人感染后 2-3年发展成 AIDS； 80%10年以上显示恶化征象； 10-17%长 期病情不恶化。 。 HIV在繁殖过程中杀伤 CD4细胞， 从而导致免疫功能受损。 发病机制 HIV进入细胞和复制的过程 1. 感染的直接毒性作用 间接损伤：细胞融合 骨髓干细胞受损 免疫损伤 CD4T淋巴细胞受损伤的方式 对巨噬细胞的影响 对 B淋巴细胞的影响 对 NK细胞的影响 HIV对单核 -巨噬细胞、 B淋巴 细胞、自然杀伤细胞的影响 CD4T淋巴细胞数量减少 CD4T淋巴细胞功能障碍 异常免疫激活 免疫重建 免疫病理 HIV感染的免疫发病机制 病理变化呈多样性、非特异性； 机会感染引起的病变； 中枢神经系统病变； 淋巴结病变； 肿瘤性病变； 病 理 潜伏期数月数年不等，长者可达 十余年，潜伏期与感染病毒量呈负相关 。 临床表现 分期 临床表现 持续时间 抗 HIV CD4计数 P24抗原 HIVRNA 期 急性感染 1-2周 (-)或 (+) 正常 (+) (+) 期 无症状感染 数月 -数年 (+) 400 (-) (+) 期艾滋病前期 3月 -数年 (+) 200-400 () (+) 期其他 HIV疾病 10% 体重 不明原因的腹泻 1 mo 不明原因发热 1 mo,间歇或固定 口腔念珠菌病 (或复发性阴道念珠菌病 ) 口腔毛发白斑 ; 肺结核 严重细菌感染 (肺炎 ,脓性肌炎 ) (也 : 血小板减少 , 中性粒细胞减少 , 等 ) 和 /或 : 卧床不起 持续 1 月 Kaposis 肉瘤 淋巴瘤 : 症状或 CNS 进展性 AIDS (CD4 50% of the day 持续性全身淋巴结肿大 : 主要表现为除腹股沟淋巴结外，其他 部位两处或两处以上淋巴结肿大，直径厘 米以上，持续三个月以上。 HIV相关症状 持续 1个月以上的发热、盗汗、腹泻；体重 减轻常超过 10%； 部分患者表现为神经精神症状； 持续性全身淋巴结肿大： 主要表现为除腹 股沟淋巴结外，其他部位两处或两处以上淋 巴结肿大，直径厘米以上，持续三个月以 上。 : AIDS患者个系统常见临床表现 呼吸系统疾病 主要是机会性感染引起的肺炎、 卡波齐肉瘤和肺结核。 （）耶氏肺孢菌感染（ PCP） 据美国的报道 AIDS患者中 70 80%感染过 1 次或多次 PCP。 10 15%的 PCP是可以致命的。 主要表现为持续数周数月和慢性咳嗽，常 无痰。胸骨后闷胀，吸气及咳嗽时加重。 80 90%病人有短程发热。感染后期氧合作用严 重受损时，可出现呼吸困难。体查多无异常 ，仅 30 40%病人可听到罗音。 （ 2）结核病 当 CD4T淋巴细胞计数大于 350/mm3时， 临床表现与 HIV阴性者基本类似； 随着 CD4下降，临床表现开始不典型： 发病急，症状重，进展快 血行播散发病率高，肺外结核多见 PPD阳性率低 消化系统疾病 念珠 菌感染最常见 ,口腔感染表现为 鹅口疮或口腔毛状粘膜白斑，还会引 起食道炎或溃疡。 引起 AIDS病人腹泻的病原体有念珠、 单纯疱疹病毒、 CMV、隐孢子虫。 HBV、 HCV、结核杆菌感染所致肝炎或 肉芽肿性肝炎。卡波齐肉瘤和其他淋 巴瘤也可累及肝脏。 神经性疾病 除与 HIV感染直接相关的疾病（如痴 呆综合症、无菌性脑膜炎）外，还可以 出现神经系统机会性感染和机会性肿瘤 等疾病。较常见的有隐球菌脑膜炎、弓 形虫脑脓肿、脑淋巴瘤和卡波齐肉瘤等 。此外还有单纯疱疹病毒或水痘带状 疱疹病毒性脑炎、外周神经炎。 泌尿系统疾病 AIDS病人中约 10%有慢性肾病表现 , 称为 “HIV相关肾病 ”。 血液系统疾病 常表现为粒细胞及血小板减少，贫 血及非霍奇金淋巴瘤等。 ”。 皮肤 疾病 初期 表现最常见的是卡波齐氏肉瘤 。可为单个或呈播散性，常累及粘膜。 疱疹 病毒感染可产生播散性皮肤损害 。 传染性 软疣常见且持久，病损可变得 很大，分布广泛。黄甲综合征、毛囊炎 、脂溢性皮炎也相当常见。 心血管疾病 心肌炎多见 非细菌性血栓性心内膜炎 痛觉性过敏性假性血栓性静脉炎 卡波氏肉瘤 表现为发热、干咳、呼吸困难、 喀血等。常见的线表现纵隔及肺 门淋巴结肿大和胸腔积液。 眼科 疾病 40-90%AIDS病人有感染或非感染 性眼部疾患。 CMV感染可致 CMV性视 网膜炎 ,表现为无痛性视觉障碍 ,可 波及视盘、视乳头、视神经和球后 神经。 辅 助 检 查 血常规：贫血、白细胞减少，淋巴细 胞减少，有浆细胞样淋巴细胞和含空 泡的单核细胞； HIV抗体检测 诊断先决条件，最早在感染后二周， 最晚三个月会转阳性。 初筛试验用 ELISA,如两次阳性再进一 步做免疫印迹法 (Western Blot, WB,检 查 9种主要的 HIV抗原蛋白 )予以确证 ,如 仍阳性即可确诊 HIV感染。 P24抗原检测 有助于 HIV感染的早期诊断和预后判断 ELISA法检测，若阳性，可作为 HIV感 染的证据，特别在 “ 窗口期 ” 抗体尚 未出现时，更有意义。 CD4T淋巴细胞检测 流式细胞术 无条件则用淋巴细胞绝对数作为参考； 临床意义：了解机体的免疫状态和病程 进程，确定疾病分期和治疗时机，判断 疗效和 HIV感染者的临床并发症。 病毒载量检测 病毒载量一般用毎毫升血浆中 HIVRNA 的拷贝数来表示； 采用 RT-PCR、 NASBA、 b-DNA技术，用 于监测 HIV慢性感染者病情的发展，作 为评价抗 HIV药物治疗效果的指标。 影像学检查 胸片、胃肠道 X片、 B超、 CT、 MRI 诊 断 凡高危人群存在下列情况两项或两项 以上者，应考虑 HIV感染可能： 三个月内体重下降 10%以上； 慢性咳嗽或腹泻 3个月以上； 间歇性或持续性发热 1个月以上； 全身淋巴结肿大 1个月以上； 反复出现带状疱疹或慢性播散性疱疹 口咽念珠菌感染 诊断原则 结合流行病学史、临床表现和实验室检查 综合分析，慎重作出诊断； 前提： HIV抗体阳性（经确认试验证实） ； HIVRNA和 P24抗原检测有助于诊断。 诊 断 1.急性期 诊断标准：患者近期内有流行病学 史和临床表现，实验室检查 HIV抗体由 阴性转为阳性；或仅实验室检查 HIV抗 体由阴性转为阳性。 诊 断 2. 无症状感染 诊断标准：有流行病史或临床表现 (常无任 何症状 ,但可有全身淋巴结肿大 ),并有 HIV 抗体阳性或病人血浆中 HIV-RNA（ +）中任 何一项可确诊。 AIDS病期 HIV抗体阳性或病人血浆中 HIV-RNA（ + ） ,又具有以下任何一项者可确诊 : (1)原因不明的持续不规则低热 1个月 ; (2) 原因不明的持续全身淋巴结肿大 1 个月 (淋巴结直径 1cm) (3) 慢性腹泻 3 5次 /日 ,且 3个月内体 重下降 10% (4) 口咽或内脏的白念珠菌感染 (5) 卡氏肺孢子虫感染 (6) 巨细胞病毒感染反复出现带状疱疹 或慢性播散性单纯疱疹感染 ; (7) 弓形虫脑病 (8) 新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎 (9) 青酶菌感染 (10) 败血症 (11) 反复发生的细菌性肺炎 (12) 皮肤粘膜或内脏的卡波齐氏肉瘤 (13) 淋巴瘤 (14) 活动性结核病或非结核分枝杆菌 (15) 反复发作的疱疹病毒感染 (16) 中青年患者出现痴呆症 (17) CD4+T淋巴细胞数 200/mm3 鉴别诊断 急性期与传染性单核细胞增多症等病毒 感染及结核和结缔组织病鉴别 特发性 CD4T细胞减少 继发性 CD4T细胞减少：肿瘤和自身免疫 性疾病，或经化疗或免疫抑制治疗后 血液系统疾病，性病淋巴结病。 预 后 部分无症状感染期可达 10年以上，此时 进行抗病毒治疗，部分可停止进展； AIDS期预后凶险，主要死因是机会性感 染； 抗病毒治疗可明显提高生存率。 抗抗 逆转录病毒治疗逆转录病毒治疗 HAART(Highly Active Anti- Retroviral therapy） 高效 抗逆转录 病毒 治疗是 指联合应用作用于逆转 录病毒复制的不同环节的药物达到 对 HIV复制的抑制 ,是针对 HIV/AIDS 的病因治疗。 87 91 92 94 95 96 97 98 99 0088 89 90 01 02 0393 0504 06 ddC 3TC NNRTI NRTI PI 进入抑制剂 ddI IDV SQR LPV/r TDFNVP DRV TPV T-20 ZDV d4T ABC DLV EFV FTC RTV NFV ATV FPV FDA批准 23 种不同 ARV药物的第一年 07 MVC ARV发展的时间轴 APV 抗逆转录病毒治疗的目标 防止 HIV的疾病进展 防止 /重建免疫系统的破坏，降低病毒活性 减少病毒传播的风险 以上均需通过最大限度降低病毒载量而实现 在生活质量好、毒性低的前提下使生存时间 最长 现在的治疗目标： l病毒学目标：最大 程度地减少病毒 载量，将其维持在不可检测水平的 时间越长越好 l免疫学目标：获得免疫功能重建和 /或维持免疫功能 l终极目标：延长生命并提高生活质 量 西欧 AIDS相关性死亡的降低 (1998-2002) UNAIDS Surveillance in Europe 2004. End-of-year report. Available at: /reports/report_71/pdf/report_eurohiv_71.pdf. 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 死亡数 Spain Italy Germany United Kingdom France Portugal RT Provirus Proteins RNA RNA RT 病毒成熟 逆转录酶 RNA RNA DNA DNA DNA 目前抗病毒目标和药物 ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF, FTC DLV, NVP, EFV, TMC125, R278 SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV TMC114 BCV PL-100 融合 整合 病毒蛋白酶 PA-457 MK-0518 GS-9137 T-20 TRI-1144 进入抑制剂 Maraviroc Vicriviroc TNX-355 2007年已获准上市的抗逆转录病毒药物 核苷类似物： 8 NRTI AZT Rtrovir 3TC Epivir D4T Zrit DDI Videx Abacavir Ziagen Tenofovir Viread FTC Emtriva Tno/FTC Truvada ABC/3TC Kivexa 非核苷类 RT抑制剂 (NNRTI) Nevirapine Viramune Efavirenz Sustiva* TMC 125 Etravirine 蛋白酶抑制剂 (PI): 9 Ritonavir Norvir Indinavir Crixivan Saquinavir Invirase Nelfinavir Viracept Lopinavir Kaletra Atazanavir Reyataz Fosamprenavir Telzir Tipranavir Aptivus Darunavir Prezista 进入抑制剂 Enfuvirtide T20 Fuzeon CCR5抑制剂 Maraviroc 整合酶抑制剂 Raltegravir Isentress 临床分期 CD4+T细胞数 血浆 HIV RNA 建议 症状期 （ AIDS，严重症状 ) 任何值 任何值 治疗 无症状期， AIDS CD4 +T细胞 350/mm3 任何值 治疗 无症状期 CD4+T细胞 350/mm3 但 500/mm3 任何值 建议治疗 无症状期 CD4+T细胞 500/mm3 一些专家建议开始治疗，一些专家建议延迟治疗，经常检测 CD4+T细胞计数和血浆 HIV RNA水平，开始治疗的临床 数据尚缺乏。 HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征 DHHS指南指南 “优选优选 ”， 2006年年 10月月 1 基于基于 NNRTI的方案的方案 EFV* + TDF/FTC ZDV/3TC基于基于 PI的方案的方案 ATV/RTV FPV/RTV BID LPV/RTV BID IAS-USA指南指南 “推荐推荐 ,” 2006年年 8月月 2 基于基于 NNRTI的方案的方案 EFV NVP + TDF/FTC ZDV/3TC ABC/3TC基于基于 PI的方案的方案 LPV/RTV ATV/RTV FPV/RTV SQV/RTV 1. DHHS Guidelines. Available at: http:/AIDS. Accessed September 28, 20