半乳糖血症的新生儿筛查与诊治

半乳糖血症的新生儿筛查半乳糖血症的新生儿筛查 与诊治与诊治 1 半乳糖血症半乳糖血症 (Galactosemia) n 半乳糖代谢过程中某些酶缺乏致半乳糖利半乳糖代谢过程中某些酶缺乏致半乳糖利 用障碍而引起临床一系列症状的常染色体用障碍而引起临床一系列症状的常染色体 隐性遗传性病隐性遗传性病 n 糖代谢障碍病糖代谢障碍病 2 n 食物中的糖是机体的一种主要的能量来源食物中的糖是机体的一种主要的能量来源 ，人体所需能量，人体所需能量 50-60%来自于糖来自于糖 n 糖在生命活动中的主要作用是提供碳源和糖在生命活动中的主要作用是提供碳源和 能源能源 n 葡萄糖不仅是机体的主要供能物质，也是葡萄糖不仅是机体的主要供能物质，也是 很多含碳物质分子的前体物质很多含碳物质分子的前体物质 3 人类饮食中的糖类人类饮食中的糖类 n 多糖多糖 n 淀粉（来自植物）淀粉（来自植物） n 糖原（来自动物）糖原（来自动物） n 双糖双糖 n 乳糖（来自乳类食物）乳糖（来自乳类食物） n 蔗糖（来自水果、蔬菜）蔗糖（来自水果、蔬菜） n 单糖单糖 n 葡萄糖葡萄糖 n 半乳糖半乳糖 n 果糖果糖 4 半乳糖半乳糖 n 乳糖乳糖 (galactose)是哺乳动物乳汁中特有的碳水化合是哺乳动物乳汁中特有的碳水化合 物物 ，以人乳中含量，以人乳中含量 (6-8%)最为丰富，摄人后需经最为丰富，摄人后需经 位于小肠粘膜上皮细胞刷状缘的乳糖酶水解为位于小肠粘膜上皮细胞刷状缘的乳糖酶水解为 半半 乳糖和葡萄糖乳糖和葡萄糖 两种单糖后迅速在小肠内吸收。两种单糖后迅速在小肠内吸收。 n 乳糖是婴儿主要的能量来源，提供约乳糖是婴儿主要的能量来源，提供约 40%的能量的能量 ；与婴儿大脑；与婴儿大脑 的迅速成长有密切关系，的迅速成长有密切关系， 乳糖在肠乳糖在肠 道经发酵道经发酵 产生的乳酸可提高食物产生的乳酸可提高食物 中钙、中钙、 磷、磷、 钾钾 、 铁等矿铁等矿 物质的吸收利用。物质的吸收利用。 5 半乳糖代谢途径半乳糖代谢途径 6 半乳糖血症半乳糖血症 n 半乳糖血症（半乳糖血症（ galactosemia）是由于半乳糖代谢途）是由于半乳糖代谢途 径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病 n 可依据酶缺陷不同分为可依据酶缺陷不同分为 3类，都是常染色体隐形类，都是常染色体隐形 遗传病遗传病 n 半乳糖半乳糖 -1-磷酸尿苷转移酶（磷酸尿苷转移酶（ GALT）缺乏性半乳糖血）缺乏性半乳糖血 症症 ,又称又称 经典型半乳糖血症经典型半乳糖血症 ( classic galactosemia)，占，占 95%，临床症状最重，临床症状最重 n 半乳糖激酶（半乳糖激酶（ GALK）缺乏性半乳糖血症，）缺乏性半乳糖血症， 占占 5%，主，主 要表现为早发性白内障要表现为早发性白内障 n 尿苷二磷酸半乳糖尿苷二磷酸半乳糖 -4-表异构酶（表异构酶（ GALE）缺乏性半乳）缺乏性半乳 糖血症，极少见糖血症，极少见 7 半乳糖血症新生儿筛查半乳糖血症新生儿筛查 n 美国美国 50个州及部分欧洲国家开展个州及部分欧洲国家开展 n 亚洲、非洲部分国家开展亚洲、非洲部分国家开展 n 我国广东省我国广东省 2002年开始筛查年开始筛查 8 半乳糖血症发病率半乳糖血症发病率 n 不同时期、不同地区发病率报道差异较大不同时期、不同地区发病率报道差异较大 n 1%北美人为携带者，推测发病率为北美人为携带者，推测发病率为 1： 40 000 n 西欧发病率西欧发病率 1： 23 000 1： 44 000 n 深圳市深圳市 2002年年 8月至月至 2007年年 10月共对月共对 45 227名新生名新生 儿进行了半乳糖血症的筛查儿进行了半乳糖血症的筛查 ，确诊高半乳糖血症，确诊高半乳糖血症 患儿共患儿共 9例，检出率为例，检出率为 1： 50 252 9 半乳糖血症临床表现半乳糖血症临床表现 n 临床表现多样化临床表现多样化 n 出生时正常，喂奶出生时正常，喂奶 2-3天后出现呕吐、黄疸天后出现呕吐、黄疸 、喂养困难、肝肿大、体重下降、嗜睡、喂养困难、肝肿大、体重下降、嗜睡、 白内障等，如继续哺乳，症状加重，往往白内障等，如继续哺乳，症状加重，往往 1 年内并发感染死亡。年内并发感染死亡。 n 有些患儿生后数月或数年被发现，主要表有些患儿生后数月或数年被发现，主要表 现生长迟缓、智力低下、白内障、肝肾损现生长迟缓、智力低下、白内障、肝肾损 害等。害等。 10 诊诊 断断 n 新生儿筛查新生儿筛查 n 大多数患儿通过新筛检出大多数患儿通过新筛检出 n 召回：召回： 9.930mg/dl 复采复采 3滴血寄血片复查滴血寄血片复查 30mg/dl 紧急召回（至省中心复查）紧急召回（至省中心复查） n 临床诊断临床诊断 n 临床医生必需对早期症状（喂养困难、黄疸延临床医生必需对早期症状（喂养困难、黄疸延 长）有警觉，在等待筛查结果或临床检测结果长）有警觉，在等待筛查结果或临床检测结果 时给予去乳糖饮食时给予去乳糖饮食 11 实验室检测方法实验室检测方法 n 生化分析生化分析 对诊断及监测疗效都是必须的对诊断及监测疗效都是必须的 n 血总半乳糖浓度血总半乳糖浓度 n 红细胞半乳糖红细胞半乳糖 -1-磷酸（磷酸（ gal-1-p)浓度浓度 n 尿半乳糖醇尿半乳糖醇 n 13C半乳糖呼吸试验半乳糖呼吸试验 n GC/MS检测尿半乳糖醇及半乳糖酸检测尿半乳糖醇及半乳糖酸 n 酶活性测定酶活性测定 n 基因诊断基因诊断 最敏感和最特异的方法，基因型与表型最敏感和最特异的方法，基因型与表型 高度相关，能预测预后高度相关，能预测预后 12 鉴别诊断鉴别诊断 n 感染性疾病感染性疾病 n 阻塞性黄疸（阻塞性黄疸（ Alagille综合征、综合征、 Byler病）病） n 其他遗传代谢病（其他遗传代谢病（ citrin蛋白缺乏症、蛋白缺乏症、 Neimann-Pick 病、肝豆状核变性）病、肝豆状核变性） n 诊断新生儿败血症，尤其是大肠杆菌败血症时，诊断新生儿败血症，尤其是大肠杆菌败血症时， 要注意排除半乳糖血症要注意排除半乳糖血症 n 先天性左肾门静脉分流、先天性胆道闭锁先天性左肾门静脉分流、先天性胆道闭锁 n 暂时性新生儿半乳糖血症暂时性新生儿半乳糖血症 n GALT、 GALK、 GALE缺乏症鉴别缺乏症鉴别 13 治疗治疗 n 对早期症状的防治对早期症状的防治 n 对远期并发症的防治对远期并发症的防治 14 早期症状的防治早期症状的防治 n 一旦新生儿筛查结果阳性，立即给予去乳一旦新生儿筛查结果阳性，立即给予去乳 糖饮食治疗，等待确诊诊断糖饮食治疗，等待确诊诊断 n GALT活性活性 10%， RBC gal-1-p 10mg/dl, 持续饮食控制持续饮食控制 n GALT活性活性 5%-25%、 GALT基因型为基因型为 p.Asn314Asp/p.Gln188Arg的患儿是否需要饮的患儿是否需要饮 食控制仍有争议食控制仍有争议 15 远期并发症的防治远期并发症的防治 n 补钙补钙 n 新生儿婴儿新生儿婴儿 750mg/day n 儿童儿童 1200mg/day n 维生素维生素 D3（ 1000IU/day) n 减少内源性半乳糖生成（减少内源性半乳糖生成（ GALK抑制剂）抑制剂） n 激素替代治疗激素替代治疗 n 卵巢活检、卵泡低温储存卵巢活检、卵泡低温储存 16 遗传咨询遗传咨询 17 先天性肾上腺皮质增生症的先天性肾上腺皮质增生症的 筛查和诊治筛查和诊治 18 u定义：肾上腺皮质激素合成酶的先天性缺 陷，皮质醇合成不足， ACTH增多，肾上腺 皮质增生所致的一组疾病 u常染色体隐性遗传 19 20 先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症 分类分类 构成比构成比 21-OHD 90%95% 11-OHD 5 8 3-HSD 48小时 17-OHP 疑阳性 足月儿 3060nmol/l 寄血片复查 13次 阳性 足月儿 60nmol/l 早产儿 100nmol/l 疑阳性 早产儿 50100nmol/l 寄血片复查 13次 召回复查 （确诊） 34 阳性召回（病史和查体）阳性召回（病史和查体） n 病史：呕吐，拒食，体重不升，精神萎靡病史：呕吐，拒食，体重不升，精神萎靡 家族史家族史 n 失盐体征：皮肤松弛、脱水、低血压失盐体征：皮肤松弛、脱水、低血压 n 皮肤体征：乳头、外阴、口唇或全身色素沉着皮肤体征：乳头、外阴、口唇或全身色素沉着 n 雄激素过多体征：女性外生殖器男性化，男性同性性早熟雄激素过多体征：女性外生殖器男性化，男性同性性早熟 35 阳性召回（实验室及辅助检查）阳性召回（实验室及辅助检查） n ACTH+COR n 血气血气 +电解质电解质 n 性激素性激素 :LH+FSH+T、 DHEA+DHEAS、雄烯二酮、雄烯二酮、 17- OHP n PRA n B超超 n 家系基因检测家系基因检测 36 假阴性问题假阴性问题 n 70%21-OHD确诊确诊 n 阴性原因：阴性原因： 非非 21-OHD型型 非非 经经 典典 型型 围产期药物应用围产期药物应用 技术原因：检测板上特异性抗体与其他类固醇激素的交叉技术原因：检测板上特异性抗体与其他类固醇激素的交叉 反应？反应？ 37 假阳性问题假阳性问题 n 早产或低出生体重早产或低出生体重 n 小于小于 24小时采血小时采血 n 心肺疾病的影响心肺疾病的影响 38 CAH治疗（糖皮质激素）治疗（糖皮质激素） n 氢化可的松总量氢化可的松总量 10 20mg/(m2d) 儿童体表面积儿童体表面积 ( )=0.035( /kg)* 体重体重 (kg)+0.1 n 3次法：早次法：早 8Am、 4Pm各服总量的各服总量的 1/4， 10Pm总量总量 的的 1/2 n 2次法：早次法：早 1/3和晚和晚 2/3 39 CAH治疗（治疗（ 盐皮质激素） 失盐型需用，经典型可用，非经典型不用 仅婴幼儿期应用 9-氟氢皮质醇 0.050.1mg/d 酌减糖皮质素 失盐型增加 NaCl的摄入量 40 如何判断失盐如何判断失盐 n 临床症状：呕吐、精神差、皮肤弹性差、脱水、临床症状：呕吐、精神差、皮肤弹性差、脱水、 体重不升体重不升 n 血电解质：低钠、高钾血电解质：低钠、高钾 n 17-OHP：明显升高；：明显升高； PPR：明显升高：明显升高 n 基因型（与表现型一致）基因型（与表现型一致） 41 CAH治疗（手术治疗）治疗（手术治疗） 1岁内一次性阴蒂成形术岁内一次性阴蒂成形术 3岁前肥大阴蒂切除，成年后阴道成形术岁前肥大阴蒂切除，成年后阴道成形术 双侧肾上腺全切术：仅严重的失盐型双侧肾上腺全切术：仅严重的失盐型 42 CAH的随访的随访 n 包括临床和生化指标两方面包括临床和生化指标两方面 n 早上服药前测空腹血清早上服药前测空腹血清 17-OHP或或 (和和 )雄烯二酮；雄烯二酮； n 选择做选择做 ACTH+COR、 T、 DHEA、电解质、电解质、 B超等；超等； n 骨龄：每年一次骨龄：每年一次 43 筛查流程中重点关注环节筛查流程中重点关注环节 44 标本采集标本采集 n 新生儿在出生新生儿在出生 72小时后并喂足小时后并喂足 6次奶后次奶后 n 接产单位医务人员采集足跟血，共三个接产单位医务人员采集足跟血，共三个 血斑，血斑， n 对血斑的要求更高，每个斑的直径对血斑的要求更高，每个斑的直径 绝对绝对 不能小于不能小于 8mm，杜绝正反滴血，杜绝正反滴血 n 重视血斑质量，不合规定的血斑会影响重视血斑质量，不合规定的血斑会影响 筛查结果，可导致假阴性或假阳性筛查结果，可导致假阴性或假阳性 45 n将血片将血片 悬空平置悬空平置 于于 18 至至 25 的空气中；的空气中； n自然晾干至少自然晾干至少 3小时，小时， 呈深褐色呈深褐色 。 n避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发性化避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发性化 学物质等污染。学物质等污染。 标本采集标本采集 46 标本采集标本采集 n 对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在 治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采 血者，采血时间一般不超过出生后 20天 。 47 CAH复查复查 17a-OHP检验结果及处理方式检验结果及处理方式 孕周孕周 9uIU/ml TSH检验结果及处理方式检验结果及处理方式 50 PKU复查复查 PA检验结果及处理方式检验结果及处理方式 切值切值 120umol/L 采血单位采滤纸血复查采血单位采滤纸血