矮小诊治的思考

矮小诊治的新思考 2006年 10月中华医学会儿科分会 内分泌遗传代谢学组对矮身材儿 童的诊断治疗进行了广泛深入讨 论，取得一致意见，提出诊治指 南，发表于中华儿科杂志 2008年 6 月第 46卷第 6期 矮身材的定义 指在相似生活环境下，同种族、 同性别和年龄的个体身高低于正 常人群平均身高 2个标准差者（ -2 SD），或低于第 3百分位数（ -1.88 SD） 部分身材矮小属正常生理变 异。为正确诊断，对生长滞后 的小儿必须进行相应的临床观 察和实验室检查。 矮身材的病因 导致矮身材的因素较多，其中不乏交 互作用者，亦有不少疾病导致矮身材 的机理尚不清楚。 1：非内分泌缺陷性矮身材：家族性、 特发性矮身材、体质性青春发育期延 迟、营养不良性。 2、生长激素缺陷 垂体发育异常 生长激素缺陷（ GHD）、生长 激素释放激素缺陷 生长激素受体缺陷 Laron综合 症 胰岛素样生长因子 I（ IGF-I） 缺陷 生长激素缺陷 垂体发育异常 生长激素缺陷（ GHD）、生长激素释放激素缺陷 生长激素受体缺陷 Laron综合症 胰岛素样生长因子 I（ IGF-I）缺陷 颅脑损伤 围产期损伤（臀产位，缺血缺氧，颅内出血等 ）；颅底骨折，放射线损伤，炎症后遗症等 脑浸润病变 肿瘤， Langerhans细胞组织细胞增生症等 其他 ：小于胎龄儿、精神心理性矮身材，染色体畸变（ Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统 性疾病（慢性肾衰性矮小）、性早熟等 颅脑损伤 围产期损伤（臀产位，缺血缺氧，颅内 出血等）；颅底骨折，放射线损伤，炎症后遗症 等 脑浸润病变 肿瘤， Langerhans细胞组织细胞增生 症等 其他 ：小于胎龄儿、精神心理性矮身材，染色体 畸变（ Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全 ）、慢性系统性疾病（慢性肾衰性矮小）、性早 熟等 病史及体格检查 病史 母亲妊娠情况 出生史 出生身长和体重 生长发育史 父母亲的青春发育和家族中矮身材情况 体格检查 当年身高和体重的测定值和百分位数 身高年增长速率（至少观察 3个月以 上） 根据父母身高测算的靶身高 BMI值 性发育分期 实验室常规检查 血尿常规和肝肾功能 血气及电解质分析 疑诊肾小管酸中毒者 女孩均需进行核型分析 甲状腺激素检测 排除亚临床甲状腺功能 低下 进行特殊检查的指征 身高低于正常参考值 -2SD（或低于第 3百分位 数） 骨龄低于实际年龄 2 岁以上者 身高增长率在第 25百分位（按骨龄计）以下 者： 10 g/L （排除 GHD ） 任何一种刺激试验都有 15%的假阳性率，必须 在两项刺 激试验结果都不正常时，方能确诊 GHD，目前多选择作用方式不同的两种药物试 验。 GHRH试验一般不用与诊断，尚用于区别病变 位于下丘脑或垂体。 IGF-I和 IGFBP-3测定： 两者 的血清浓度随年龄增长和发育 进程而增高，且与营养等因素 相关，各实验室应建立自己的 参比数据。 实验室特殊检查 IGF-I生成试验：对疑为 GH抵抗 (Laron综 合征 )的患儿，可用本试验检测 GH受体功 能。 其他内分泌激素的检测： 依据患儿的临床 表现，可视需要对患儿的其他激素选择进 行检测。 下丘脑、垂体的影像学检查：矮身材 儿童均应进行颅部的 MRI检查，以排 除先天发育异常或肿瘤的可能性。 核型分析：对疑有染色体畸变的患儿 都应进行核型分析。 鉴别诊断 精神心理性矮小 家族性特发性矮身 材 体质性青春发育延 迟 小于胎龄儿 软骨发育不良 甲状腺功能低下症 Prader-Willi综合症 Silver-Russell综合 症 Turner综合症 21-三体综合症 一、家族性矮小 （ familial short stature） 1、出生时身长体重正常，身高增长速 度近似正常儿童或稍缓。 2、身高始终处在低水平，体态匀称。 3、有明显的家族性。 4、骨龄与年龄相称。 5、智能正常。 6、无第二性征及性器官发育延 迟。 7、其 GH自然分泌（生理性分泌） 及药物刺激后的峰值正常。 二、体质性生长 延迟 （ constitutional growth delay） 1、多见于男孩，有家族性。 2、出生身高、体重正常。 3、生长速度缓慢，特别是青春发育前或即 将进入青春发育期时身高增长减慢更明显 4、性征出现可延迟数年。 5、骨龄落后。 6、智能正常。 7、 GH值经药物激发后，可呈部分缺乏或暂 时性缺乏。 8、延迟的自然青春发动后，有身高增长的 加速和性发育过程，达到正常的成年终身 高。 三、小于胎龄儿（ SGA） 指出生体重和（或）身长低于同胎龄正 常参考值第 10百分位的新生儿。 指出生体重和（或）身长低于同胎龄正 常参考值 -2 SD或第 3百分位的新生儿。 发生率：人群中 3% 10%，中国 7.5% 。 SGA与宫内发育迟缓（ IUGR） IUGR：胎儿的生长状态，如果两项宫内生 长指标低于正常， 提示胎儿宫内生长速率减慢。 SGA：小儿出生时的状态，与胎龄不符的 低体重和 /或短身长。 病 因 母亲因素母亲因素 感染、 慢性疾病：高血压、贫 血 不健康的生活方式： 吸烟、酗酒和吸毒等 妊娠期营养不良 其他：年龄、身高、 体重和种族等 胎盘因素胎盘因素 胎盘功能不全 梗死 胎盘早剥 血管畸形等 胎儿因素胎儿因素 染色体或其他遗传缺陷疾病： Fanconi综合征、 Bloom综合征、 Down综合征和 Turner综合征等。 先天性畸形、宫内病毒或细菌感染、多胎 临床特征 追赶生长与矮身材 代谢异常 胰岛素抵抗及代谢综合征 社会心理功能异常 追赶生长与矮身材 生长的内分泌调节 婴儿型生长方式 胎儿期至生后早期（ 1岁以内）； 受营养物质 -胰岛素 -胰岛素样生长 因子代谢轴调控；主要包括：胰岛 素、 IGF-I、 IGF-II IGFBP-1、 IGFBP-3等 追赶生长与矮身材 生长的内分泌调节 儿童型生长方式 1岁至 1岁半后； 受生长激素 /胰岛素样生 长因子轴 （ GH/IGF）调控； SGA的追赶生长主要受 GH/IGF-I轴调控。 追赶生长与矮身材 SGA的生后生长 追赶生长（ catch-up growth) 大部分 SGA儿童（约 85% ）有生后 自发性追赶生长； 追赶生长于出生后立即月开始， 6个月内达到最大； 通常在 2岁时大部分身高达到正 常。 追赶生长与矮身材 SGA的生后生长 无追赶生长（ no catch-up growth) 矮身材 10% 左右的 SGA儿童不显示追赶性生长，导 致儿童期和成年后身高低于正常均值的 -2SD ； SGA导致的矮身材占成人矮身材 20% 低出生体重儿矮身材机率 适于胎龄儿（ AGA)5倍， 低出生身长儿矮身材机率 AGA 7倍。 追赶生长与矮身材 SGA的生后生长 SGA生后生长 出生时， 5% 诊断 为 SGA； 生后 6个月内大部 分出现追赶生长 ； 瑞典，瑞典， 3,659名健康、足月、单胞胎名健康、足月、单胞胎 儿儿 童童 身身 高高 低低 于于 - 2SD 的的 百百 分分 比比 2岁时， 13% 身高 -2SD； 18岁时， 8% 身高 -2SD。 SGA儿童期追赶生长 218岁之间，仅 5% 出现追赶生 长； 2岁后无追赶生长者成年矮身材发 生危险性高。 追赶生长与矮身材 SGA的生后生长 2岁时仍未赶上的 SGA生长曲线 继续落后并且落后幅度逐渐增大或在第 3 百分位以下并与之平行 追赶生长与矮身材 SGA矮身材发生机制 GH分泌异常 新生 SGA： GH峰值幅度、 基线水平和脉冲频率高于 AGA； 青春期 (前 )：约 25% 的青春期前和青 春期 SGA矮小儿童与 AGA比有 GH 分泌基线高 ,频率高 ,峰值幅度低； 分泌模式异常：矮小 SGA夜间 GH分 泌量的最大值 ,最小值 ,平均值都比 AGA高 ; l部分矮小 SGA的 GH分泌与正常儿 相同 ,有 GH/IGF-I不敏感（抵抗） ：受体异常、受体后信号传导通路 异常 四、软骨发育不全（ achondroplasia ， ACH） 软骨发育不全属于软骨化骨缺 陷而膜性化骨正常的一种发育 异常，为常染色体显性遗传 。 1、出生时即有明显的身材矮小。 2、主要为四肢短，特别是上臂和大 腿最为明显 而躯干正常。 3、特殊面容，如头大，面宽，前额 突出，鼻梁 扁 平。 4、胸廓扁平，肋缘外翻。 5、腹部前突，臀部后翘。 6、手短而宽，下肢弯曲，步态摇 摆。智力和性 发育正常。 软骨发育不全 五、 Russell-Siller综合征 除身材矮小和低出生体重外， 常伴有多种畸形或发育异常。 如一侧肥大，即身体两侧不对 称；特殊面容，高额、宽眼距 ，小脸、三角脸； 肢体畸形， 第 5指短小弯曲，并指（趾）等 ，个别有精神发育迟滞，智能 低下 。 六、 Prader-Willi综合征 新生儿发生率 1/20万 ，矮小、肥胖、性腺 功能不全、肌张力 70%有 15q11 13的缺 失 Prader-Willi syndrome 患儿出生时及 GH治疗前后 七、精神心理障碍性矮小（ psychosocial short stature） 精神心理障碍性矮小由于精神心 理受挫，影响下丘脑垂体及 GH- IGF轴功能，导致： 1、生长停滞，骨龄落后。 2、青春发育延迟。 3、常有情绪低落，性情孤僻，饮食 习惯及行为变异，睡眠不佳，可继 发营养不良。 4、生长激素分泌可正常或缺乏， ACTH、 皮质醇可低下。 5、改变其生活环境，改善不利因素 ，数月后患儿可迅速恢复正常的生 长发育。 八、甲状腺功能减退症 由各种原因引起的甲状腺素分 泌不足均可引起生长发育障碍 ， 尤以先天性甲状腺功能减低 为甚，也可见于继发性甲低（HT） 1、严重的身材矮小，且呈四肢短躯 干长的体型。 2、骨龄明显落后。 3、智能发育落后。 4、颜面粘液水肿、眼距宽、鼻梁 宽平、舌大而宽的特殊面容。 5、精神差，安静少哭，表情淡漠。 6、动作发育迟缓。 7、皮肤苍黄粗糙。 8、脉搏呼吸缓慢，心音低钝 9、食欲差，腹胀，便秘等。 10、血清 T3、 T4降低， TSH明显增 高。 11、放射性核素检查可见甲状腺发 育不全、不发育和异位等。 12、部分可有性早熟 甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症 九、染色体疾病 由染色体数目异常或结构畸变所引起 的染色体疾病，大多有生长发育的障 碍，表现有身材矮小，发育的迟缓。 1、 常染色体病 以 21三体综合征最为 常见，身矮、智能低下、运动机能发 育的落后、特殊的愚型外貌。 2、性染色体病中以先天性卵巢发育 不全（ Turner 综合征）最常见，以 身材矮小和性发育不全为主要表现 ，伴有颈短（蹼），多痣，肘外翻 ，后发际低等。 染色体病的确诊依靠染色体核型分 析。 21 三 体 综 合 征 21三体综合征 Turner 综合征 矮身材的治疗 n 矮身材儿童的治疗措施取决于 其病因 n 生长激素治疗 FDA批准的 GH治疗常见适应症 1985年 GHD 1993年 慢性肾功能衰竭 19961997年 先天性卵巢发育不全