苯二氮卓受体激动剂的发展与选择

苯二氮 卓受体激动剂的发展与选择 失眠是发生率很高的健康问题 1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5. 多项研究表明，失眠在世界范围内的发生率很高 1-4 中国的失眠发生率高 5 我国成年人的失眠患病率达 57% 人群比例 (%) 2006年中国 6城市普通人群失眠状况调查报告 : 覆盖北京、上海、广州等 6个城市 , 共纳入 2657名调查对象 消除身体疲劳 保护大脑 ， 提高记忆力 增强机体抵抗力 促进儿童成长发育 加快皮肤的再生， 预防皮肤衰老 3 睡眠功能 睡眠意义 脑电图（ EEG） 眼球运动 肌张力变化 4 非 快速 眼动睡眠 (non-rapid eye movement, NREM) 快速眼动睡眠 (rapid eye movement, REM) 睡眠约占人一生 1/3的时间 , 是机体复原和整合过程，其生 理重要性仅次于呼吸和心跳 。 目前 国际上通行的睡眠分类方法 , 就是按照脑电图 (EEG) 的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化来分 的。 药物干预在失眠治疗中居于主导地位 药物治疗 非药物治疗 u 急性失眠患者宜早期应用药物治疗 u 对于亚急性或慢性失眠患者，无论 是原发还是继发，在应用药物治疗 的同时应当辅以心理行为治疗，即 使是那些已经长期服用镇静催眠药 物的失眠患者亦是如此 u 针对失眠的心理行为治疗方法主要是认知行 为治疗 (CBT-I) u 目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源 相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员 不多，单纯采用 CBT-I也会面临依从性的问题 u 其他非药物治疗如饮食疗法、芳香疗法、顺 势疗法、光照疗法、按摩等缺乏令人信服的 大样本对照研究；传统中医学治疗失眠难以 用现代询证医学模式进行评估 药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 常用失眠治疗药物 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 褪黑素受体 激动剂 抗抑郁药物 失眠治疗药物 u 艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等 u唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆 u阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀 u雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通 苯二氮卓类和非苯二氮 卓类合称为苯二氮卓受 体激动剂 (BZRAs) 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点 1970s1960 第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用 1963 地西泮投入 临床使用 苯二氮卓类药物占据主导 1988 唑吡坦上市 1996 唑吡坦在中国上市 1987 第一个非苯二氮卓 类药物佐匹克隆上市 2005 右佐匹克隆上市 2008 右佐匹克隆 在中国上市 非苯二氮卓类药物异军突起 1999 扎来普隆上市 苯二氮卓类镇静催眠药概述 苯二氮卓类 u20世纪 60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗 u作用机制与巴比妥类药物相似，同为 GABA受体激动剂 u药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 u除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗 苯二氮卓类药物的作用机制 苯二氮卓类 GABAa受体非特异性作用于 1、 2、 3或 5亚基 氯离子通道开放细胞膜超极化 氯离子流入细胞内 神经元兴奋性下降 u苯二氮卓在 GABAa受体上具有与巴比妥类不同的 作用靶点 u与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓 通过 增加氯离子通道开放频率 使大量氯离子进入神 经元细胞 镇静催眠 开放频率增加 杨世杰 . 药理学 . 第二版 . 2010: 115. 苯二氮卓类作用于 GABAa受体 睡眠结构 10 1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 % 2. REM Sleep (20-25%) 睡眠分期 睡眠的质量与 3-4期及 REM睡眠有关 浅睡 深睡 苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响 大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变 u缩短睡眠潜伏期 u减少觉醒次数 u常减少非快速眼动期第一阶段时间 u增加非快速眼动期第二阶段时间 u显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间 (慢波睡眠 ) u增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间 u减少快速眼动期睡眠 苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二 阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱 Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396. 苯二氮卓类药物遇到的问题 不良反应 苯二氮卓类药物对 GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应 苯二氮卓类 GABAa受体 1亚基 氯离子 通道开放 镇静催眠 1 3亚基 2亚基 5亚基 抗焦虑、肌松 1 认知和记忆 功能损害 1 抗焦虑 2 1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128. 此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应 3，并有导致滥用的倾向 4 地西泮安全性不足而应限制使用 比尔斯标准 老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢 更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在 老年人中使用 2 1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004. 2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012. NICE指南 地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日 残留效应，这可能影响精神功能，造成精神 运动损害，从而能影响日常行为功能 1 更易产生不良反应 指南推荐限制地西泮 的使用 劳拉西泮显著影响精神运动功能 P0.05 李乐华 , 等 . 中国新药与临床杂志 . 2003; 11(22): 667-670. 佐匹克隆的疗效和安全性 l 纳入 479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹 克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性， 唑吡坦组入睡时间改善 比例以及发生反跳性失眠的患者比例显著低于佐匹克隆组 入睡时间得到改善的患者比例 (%) P=0.041 S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177. P=0.005 患者比例 (%) 右佐匹克隆治疗失眠的优劣 优势 劣势 u缩短睡眠潜伏期的同时改善睡 眠维持 1 u第一个经 FDA指定能长期服用 (6个月 )的镇静催眠药物 2 u经 CYP3A4酶代谢，易发生药物间相互 作用，在服用中枢神经系统抑制剂的患者 中应减量 1 u由于对胎儿有影响而被 FDA划为 C类孕 妇用药 (依照推荐度强弱分为 (A,B,C,D,X)1 u动物模型实验中显示其具有致癌性 1 u增加头痛、呼吸道感染、口干、眩晕、 皮疹、味道不佳 (达 34%)和嗜睡的风险 1 1. Lunesta (eszopiclone) prescribing information, Sepracor Pharmaceuticals. Available at: /PostedApprovedLabelingText.pdf. 2. Benjamin Chavez, et al. P 30(7): 388-391. 镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？ 疗效 安全性 阿普唑仑 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 艾司唑仑 地西泮 劳拉西泮 唑吡坦 佐匹克隆 右佐匹克隆 扎来普隆 治疗失眠药物选择需考虑的因素 把握获益与风险的平衡，兼顾个体化原则 现患的 其他疾病 症状的 针对性 既往用药反应 患者一般状况 药物相互作用 药物不良反应 非苯二氮卓类是指南推荐的失眠治疗首选药物 对 GABAA-1亚基更具选择性 ，主要发挥催眠作用 失眠 病因 对因治疗明确病因 病因不明 建立健康睡眠习 惯，必要的认知 行为治疗 对症治疗 BZRAs(首选 非 BZDs) 褪黑素受体激动剂 疗效评估 (4周内 ) 症状改善 症状无改善 逐步停药 变更为另一种 BZRAs 变更为另一种认知行为疗法 应用具有催眠作用的抗抑郁剂 联合应用 BZRAs、抗抑郁剂和认知行 为疗法 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 . 2012. 慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗 对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯 二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药 中国成人失眠诊断与治疗指南 间歇治疗 (每周给药 35次 ) 患者根据睡眠 需求按需服用 u 预期入睡困难时：于上床睡眠前 510分钟服用 u 根据夜间睡眠的需求：于上床后 30分钟仍不能入睡时服用 u 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于 5小时，可以 服用 (仅适合使用短半衰期药物 ) u 根据白天活动的需求 (次日有重要工作或事务时 ),于睡前服用 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗 睡眠 呼吸障碍合并 失眠 慢性阻塞性肺病、睡眠 呼吸暂停低通气综合征 慎用 BZDs 轻 -中度 COPD稳定期 non-BZDs唑吡坦和 佐匹克隆尚无呼吸 功能不良反应报道 老年睡眠呼吸暂停 单用唑吡坦等短效 促眠药物可获益 高碳酸血症明显的 COPD 急性加重期、限制性 通气功能障碍失代偿期 禁用 BZDs 褪黑素受体激动剂 雷美尔通 美国 临床睡眠医学杂志 指南推荐 原发性失眠药物治疗首选唑吡坦 指南指出：原发性失眠药物治疗首选短效 /即效苯二氮卓受体激动剂或雷美替胺。包括 唑 吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆、三唑仑和替马西泮 半衰期很短，因此可缩短睡眠 潜伏期而对睡眠维持作用不大 扎来普隆 雷美替胺 唑吡坦 右佐匹克隆 替马西泮 半衰期较长，因此可改善睡眠 维持，也更易产生残留效应 三唑仑 可引起反跳性焦虑，不 作为一线镇静催眠药物 S Schutte-Rodin, L Broch, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2008; 4(5): 487-504. NICE推荐： 需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药 对非苯二氮卓类药物 (如唑吡坦 )无反应的失眠患者不应更换为其 他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应 (如佐匹克隆 的金属味道 )时才可 更换； 由于佐匹克隆的宿醉风险， 65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者 如需继续服药，应更换为唑吡 坦； 现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道， 应允许更换为其他非苯二氮卓类 药物。 Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 总结 苯二氮卓类作为传统治疗失眠的药物，疗效肯定，但存在不良 反应较多、宿醉效应明显、反跳性失眠等问题 非苯二氮卓类药物自 20世纪 80年代问世以来，以其显著的疗效 和良好的安全性逐渐取代苯二氮卓类的传统地位成为失眠治疗 标准用药 失眠治疗应把握获益与风险的平衡、兼顾个体化原则，综合考 虑选药。非苯二氮卓类药物应作为治疗失眠的首选。 TMS可用于研究和治疗睡眠障碍 47 The neurobiology, investigation, and treatment of chronic insomnia Riemann et al., Lancet Neurol 2015 睡眠障碍是很多内科疾病，神经疾病和精神障碍的症状表现。作为一类疾 病，睡眠障碍会造成沉重的健康经济负担，并且是心脏疾病、精神障碍包 括认知损伤发生的风险因素，上述疾病的发展进程 睡眠障碍的治疗包括苯二氮草类药物 、 苯二氮草类受体拮抗剂和认知行为 疗法。而当前 磁刺激 和电刺激也成为治疗和研究睡眠障碍的热点 使用 TMS探索神经可塑性及皮质兴奋性 Scalise运用 TMS研究了健康睡眠者 在一晚 片段化睡眠 之后的实践依赖 可塑性（ practice-dependent plasticity） 和皮质抑制 /兴奋性， 发 现运动阈值（ MT）和斯坦福嗜睡量 表评分显著增加 ，但运动诱发电 位、静止期和皮层内抑制未见明显 变化。 研究结果提示 片段化睡眠可破坏夜 间睡眠和增加白天的嗜睡 。但上述 结果同 TMS改变的睡眠剥夺的结果 并不一致，研究者认为睡眠剥夺和 片段化睡眠的表现不同是基于作用 的运动皮质的脑网络不同 48Scalise et al., Sleep Med 2014 使用 TMS探索失眠患者皮质兴奋性 49Werf et al., Biol Psychiatry 2008 由于失眠患者存在脑结构和功能异常，有研究者运用 TMS作为研究工具发 现失眠患者的皮层内兴奋存在异常， 并提示降低的皮层内易化 可能是失眠 患者的状态标记物 使用 TMS探索慢性失眠者的神经可塑性 50Salas et al. Sleep 2014 约翰霍普金斯医学院的 Salas等使用 TMS评估 CI同健康睡眠者的使用依赖 性可塑性 (use-dependent plasticity)。 研究发现 CI的神经可塑性改变多于健 康睡眠者，由于 CI缺乏皮质间抑制使 其皮质间的联系增多 。 该研究为探索治疗慢性失眠提供了新 的角度 TMS改善睡眠结构 51 有研究者比较了 rTMS、药物及心理治疗对于失眠的疗效，发现接受为期 2 周的 rTMS治疗在改善 3期睡眠及 REM睡眠显著优于另外两组。并且失眠复 发率也是 rTMS组最低。研究结果提示， rTMS组能够改善睡眠结构，显著 减少身体觉醒水平 ，提供了一种更好的长程治疗方式 Jiang et al., Cell Biochem Biophys 2013 TMS影响睡眠结构及睡眠效率 瑞士的 Khatami探索了运用 波脉冲刺激 （ TBS）作用于失眠症患者的 DLPFC。研究结果发现， TBS可显著影响 睡眠的巩固， 2期睡眠的潜伏 期和睡眠效率 ，但对于睡眠剥夺或精神运动性失眠患者没有作用，同 TBS类型或作用