B细胞淋巴瘤治疗进展

B细胞淋巴瘤治疗进展 弥漫大弥漫大 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤1 滤泡性淋巴瘤2 慢性淋巴细胞白血病3 ESMO指南： DLBCL的一线治疗选 择 (年龄、 aaIPI进行可行性分层 ) Ghielmini M, et al. Ann Oncol 2013; 24(3):561-76. =2 6R-CHOP21 R-ACVBP 或 6R-CHOP21+RT(b) 8R-6CHOEP14， R-ACVBP， HDCT-ASCT巩固 或其他强化方案 I A II B II B MInT研究 GELA LNH03-2B研究 及 MInT研究 基于临床经验及 有限的临床研究 60岁 60-80岁 健康患者 80岁 无心功能不全 60-80岁 身心状况差或 有心功能不全 8R-CHOP21 8R-6CHOP14 6R-miniCHOP 6R-C(X)OP21 I A III C IV C GELA 98-5研究 RICOVER 60研究 GELA LNH03-7B研究 NA R-CODOX-M 34(9):820-824. Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014. 晚期患者的治疗指征 n 对于 II期伴有腹部包块和 III-IV期滤泡性淋巴瘤患者， NCCN和中国 指南给出的治疗指征如下 中华医学会血液学分会 . 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 (2013年版 ). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824. 治疗指征治疗指征 临床表现临床表现 B症状症状 38oC以上不明原因发热；夜间盗汗；以上不明原因发热；夜间盗汗； 6个月内体重无故下降个月内体重无故下降 10% 异常体征异常体征 出现脾脏肿大，胸腔积液，腹水等出现脾脏肿大，胸腔积液，腹水等 重要器官损伤重要器官损伤 重要器官受累，导致器官功能损伤重要器官受累，导致器官功能损伤 血液指标血液指标 血细胞减少血细胞减少 WBC5.0109/L)； LDH高于正常值；高于正常值； HGB2) 难治类型 (R-mono vs R-chemo) 地理区域 主要终点 : 独立放射机构 (IRF)评估的 PFS 次要终点 :研究者评估的 PFS, OS 、诱导结束缓解率、最佳总缓解率、缓解维持时间、 EFS, DFS、安全性、药代动力学、药物经济学、患者报告结局 (PROs) 统计学假设：需要 410例患者 /260事件，达到 80%效能检测出 G-B vs B的 HR0.70 (中位 PFS增加 43%, 9.3月 至 13.3月 ), 双侧 log-rank检验显著性水平 0.05；计划在观察到 170(65%)PFS事件发生，进行中期疗效分析 GADOLIN: 治疗反应 n 19例患者仍在诱导缓解治疗中 (G-B, n=6; B, n=13)* 诱导结束后反应 (IRF) 12月内最佳总体反应 (IRF) 69.2 63.0 78.7 76.7 患者 (%) 患者 (%) * 分析不包括仍在诱导治疗的患者。诱导治疗后 60天进行评估诱导结束后反应的患者视为缺失 . * 最佳总反应排除仍在进行治疗尚未达到首次治疗反应评估时间的患者 . Sehn LH, et al. 2015 ICML abstract 123. GADOLIN： PFS 中位随访 : 21月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 时间 (月 ) PFS 0.0 G-B (n=194)： mPFS NR(12.8-16.6) B (n=202)： mPFS 14.9月 (22.5-NR) IRF-评估的 PFS P=0.0001 G-B (n=194)： mPFS 29.2月 (20.2-NR) B (n=202)： mPFS 14.0月 (11.7-16.0) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 时间 (月 ) PFS 0.0 PN 31 47 0.029 FLIPI： 0-1/2/3-5 (%) 25/35/40 7.5/30/62.5 0.007 白蛋白白蛋白 3 (%) 27 30.6 0.605 Sarkozy C, et al. 2015 ICML abstract 121. 一线治疗的影响 一线一线 无无 HT HT P值值 R-CHOP R-CVP R-FCM 77% 20% 3% 80% 13% 7% 0.13 CR/CRu PR 42%/32% 25% 42%/30% 28% 0.98 R维持治疗维持治疗 54% 40% 0.08 观察 42% 维持 58% 554例患者无复发 观察 58% 维持 42%154例患者 FL 观察 60% 维持 40% 复发患者中， 40%的 HT 患者 vs 42%的 FL患者 接受维持治疗 (P=0.8) 初始诱导方案 缓解质量 对组织学转化无影响 R维持治疗降低复发率但对于复发患者的组织学转化发生率无影响 Sarkozy C, et al. 2015 ICML abstract 121. HT患者的预后 Sarkozy C, et al. 2015 ICML abstract 121. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 OS 时间 (年 ) FL (n=154)： mOS 6.4年 (NA, NA) HT (n=40)： mOS 3.8年 (1.7, NA) P1线达到线达到 CR R+组组 (n=67) R-组组 (n=127) P值值 54% 36% 0.01 继发第二肿瘤 n 发生率： 12.5%(80例 ) n 47.5%为实体瘤 n 42.5%为 MDS/AML n 10%为其他肿瘤 n 自诊断到 HDT/ASCT的中位时间： 5.3年 n 是否使用利妥昔单抗对第二肿瘤的发生没有影响 (RTX+组 11.5% vs RTX-组 13%， p=0.49) Ana J, et al. 2015 EHA S804. 累积发生率 5年： 4.4% 10年： 7.7% 15年： 9.9% 这是对 FL患者在 HDT/ASCT前是否使用利妥昔单抗最长时间的随访分析 HDT/ASCT是对化疗或免疫化疗反应良好的 FL患者有效的巩固治疗手段 移植前使用利妥昔单抗并不是单纯的 HDT/ASCT的辅助治疗手段，两者在首次复 发 FL中具有协同效应 在利妥昔单抗治疗 FL的时代， HDT/ASCT应该是首次复发后需要考虑的治疗手段 首次进展的 FL患者， ASCT前使用利妥昔单抗的长 期结果 Ferro RA, et al. 2015 ASCO 7036. 首次进展的 FL患者， ASCT前使用利妥昔单抗的长期结果n 研究背景 一些研究表明复发 DLBCL患者既往使用利妥昔单抗与 ASCT后的预后不良 有关 而 FL患者 ASCT前使用利妥昔单对长期治疗结果的影响尚未明确 利妥昔单抗联合 ASCT与二次原发恶性肿瘤 (SPM)尤其是实体肿瘤的风险 增加有关 n 本项回顾性分析纳入 Nebraska淋巴瘤协作组 1987-2013年治疗的 84 例 FL患者 利妥昔单抗组利妥昔单抗组 (n=34) 非利妥昔单抗组非利妥昔单抗组 (n=50) P值值 男性男性 (%) 74 54 0.07 平均年龄平均年龄 (岁岁 ) 51 44 0.0004 接受接受 3种化疗方案种化疗方案 (%) 53 24 0.004 全身放疗全身放疗 (TBI) (%) 3 74 6 骨髓功能骨髓功能 任何级别的贫血，粒缺或者血小板减少任何级别的贫血，粒缺或者血小板减少 PS评分评分 Karnofsky 40 / ECOG 3 入组患者基线特征 IDELA+R (n=110) PBO+R (n=110) 男性男性 (%) 69 62 中位年龄中位年龄 (岁岁 ) (范围范围 ) 71 (48-90) 71 (47-92) 诊断至入组时的中位时间诊断至入组时的中位时间 (年年 ) 7.9 8.6 中位前期治疗周期中位前期治疗周期 (范围范围 ) 3 (1-12) 3 (1-10) CIRS 评分评分 6分分 (%) 88 83 预估预估 CrCl 60mL/min (%) 44 36 分层参数分层参数 (%) 无无 IGHV融合融合 83 85 Del17p / TP53 融合融合 42 45 Ghia P, et al. 2015 EHA S793. IDELA+R vs PBO+R 主要研究终点： PFS 2014 ASH 中位中位 PFS HR P 值值 IDELA+ R 19.4m 0.2 5 0.000 1 PBO+R 7.3m 100 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 242 6 10 14 18 22 26 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 所有患者 Furman et al 时间 (月 ) 时间 (月 ) PFS (%) PFS (%) IDELA+R (n=110) PBO+R (n=110) IDELA+R (n=110) PBO+R (n=110) IDELA+R 中位 PFS 未达到 PBO+R 中位 PFS 5.5月 HR 0.15 (95%CI=0.08, 0.28) 2014 EHA 中位中位 PFS HR P 值值 IDELA+ R NR 0.1 5 0.000 1 PBO+R 5.5m Ghia P, et al. 2015 EHA S793. IDELA+R vs PBO+R： OS 中位中位 OS HR P值值 IDELA+ R NR (NR， NR) 0.2 8 0.00 3 PBO+R NR (12.8， NR) 中位中位 OS HR P值值 IDELA+ R NR (NR， NR) 0.3 4 0.000 1 PBO+R 20.8 (14.8， NR) Furman et al (NEJM 2014) Sharman