感染免疫

自从人类诞生以来，总在不经意间遭自从人类诞生以来，总在不经意间遭 受着这样或那样的疾病受着这样或那样的疾病 ,天花和黑死病、天花和黑死病、 霍乱等瘟疫都留下了惊人的死亡数字。霍乱等瘟疫都留下了惊人的死亡数字。 18世纪欧洲人死于天花的总数约在 1.5亿以上 , 1918年西 班牙流感夺命 5000万 ,国王也中招 。 1 登革热 CMV感染 Burkitt 淋巴瘤 （ EBV感染） 2 但是，尽管人类备受各种疾病的煎但是，尽管人类备受各种疾病的煎 熬，却并没有屈服和退缩，而是在阵熬，却并没有屈服和退缩，而是在阵 阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的 征程。征程。 人类对抗感染免疫的认识包括干预措施人类对抗感染免疫的认识包括干预措施 不仅体现着生 命科学和医学的进步，也交叉渗透于人类社会、经济、政 治、文明的发展，以不被人完全熟知的方式，影响和改变 着世界。 3 抗感染免疫 Immunity against Infection 4 抗感染免疫 机体抗感染的免疫防御机制 病原体的逃逸现象及其机制 感染相关的其他免疫病理过程 5 第一节第一节 抗感染免疫机制抗感染免疫机制 6 机体抗感染的免疫机制机体抗感染的免疫机制 抗细菌感染免疫 ： 抗细菌的固有免疫 抗细菌的获得性免疫 抗病毒感染免疫 ： 抗病毒的固有免疫 抗病毒的获得性免疫 抗寄生虫感染免疫 :抗寄生虫固有免疫 抗寄生虫获得性免疫 抗真菌感染免疫 7 8 一、抗细菌感染免疫一、抗细菌感染免疫 （一）抗细菌的固有免疫（一）抗细菌的固有免疫 特点：生来即有，无抗原特异性，无记忆性特点：生来即有，无抗原特异性，无记忆性 屏障结构屏障结构 体表屏障体表屏障 内部屏障内部屏障 参与参与 抗细菌固有免疫抗细菌固有免疫 分子分子 参与参与 抗细菌固有免疫抗细菌固有免疫 细胞细胞 机体抗感染的免 疫防御机制 9 The primary physical and chemical defense barriers. 10 Inflammation is a sequential protective response to injury that stimulates the influx of beneficial cells and chemicals that can protect against infection and further damage at that site. 11 A 一、抗细菌 感染免疫 12 活化补体 激活 肥大细胞 致敏 补体 趋化 C3a, C4a, C5a C3b C5a B13 一、抗细菌 感染免疫 14 中 性 粒 细 胞 的 趋 化 15 白细胞的粘附 16 The phases in phagocytosis. (a) Chemotaxis. (b) Contact and ingestion (forming a phagosome). (c) Formation of phagolysosome (granules fuse with phagosome). (d) Killing, digestion of the microbe. (e) Release of debris. 17 18 19 IL-1/IL- 8/TNFMHC IL-1受体相关蛋白髓样分化蛋白 20 N N 12 3 N 病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤 识别 吞噬 消化 一、抗细菌 感染免疫 21 抗细菌的获得性免疫抗细菌的获得性免疫 Acquired specific immunities provided by B and T lymphocytes provide specific protection against infection and are essential to survival. 22 肥大细胞 巨噬细胞 NK 胞 内 寄 生 菌 IL-12 IFN-g THP 细 胞 外 寄 生 IL-4 IL-4 Th2 Th1 IFN-g IL-2 IL-5 IL-4/ IL-13 IL-10 嗜酸性 粒细胞 T B Mj Tc 体 液 免 疫 细 胞 免 疫 释放 介质 产生 抗体 炎症 反应 细胞毒 素反应 抗 细 菌 获 得 性 免 疫 应 答 23 抗体介导消灭细胞外感染细菌的机理 C3a， C5a， C4a C3b 巨噬细胞 C3b C3b 外渗 C3b C3b C3b 趋化作用 补体活化 细菌毒素 1。中和毒素 2。补体介导溶菌 3。调理吞噬作用 4。 ADCC 5。肥大细胞 24 (一 )抗菌性体液免疫 1. 抗毒素抗体的作用 2. 抗菌性抗体的作用机制 对抵御主要停留在细胞外 (血液、淋巴 液和组织液中 )繁殖致病的胞外菌感染，特 异性抗体发挥重要作用。 25 2. 抗菌性抗体的作用机制抗菌性抗体的作用机制 (1) sIgA阻抑粘附的作用； (2) 抗体的调理或促吞噬作用： 在抵抗胞外感染的化脓性细菌时发挥重要作用。 (3) 溶菌杀菌作用 * 抗菌性抗体 (IgG、 IgM)、补体参与 * 这类抗体不能介导革兰阳性菌的溶解。 (4) 其它作用： * 变异链球菌是引起龋齿的重要病原菌。 26 (二 ) 抗菌性细胞免疫 细胞免疫对抵御胞内寄生菌（如结核杆菌、麻风 杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、百日咳杆菌等）引起的 慢性感染尤为重要。 27 28 Antigen Specific T Cells Direct Effector Molecule Release To The Cell Affected 抗感染免疫防 御机制 29 （二）抗病毒免疫应答 HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图 逆转 录酶 外膜 RNA gp120 gp41 p17 p24 流 感 病 毒 的 基 本 结 构 RNA 衣壳 外膜 表面蛋白 30 病毒感染的一般特点 胞饮作用 受体阶导的内吞作用 吞噬作用 31 病 毒 侵 入 细 胞 的 过 程 A. 附 着 B. 内 吞 C. 潜 入 32 病 毒 脱壳 组装 合成病毒蛋白 被感染细胞 病毒受体 33 1、抗病毒固有免疫 NK细胞 巨噬细胞 T细胞 IFN- / 炎症细胞因子： TNF- 、 IL-1/6、 IFN- 34 IFN-a 的 抗 病 毒 作 用 病毒 病毒复制 抑制病 毒复制 信号转导 IFN-a IFN-诱导蛋白 诱导刺激 胞核 胞核 35 IFN-的作用 36 NK Th1 IL- 2 ， IL-18 IFN-a 杀伤病毒 感染细胞 IFN- g IFN-g M TNF-a IL-12/IL-18 37 巨噬细胞的抗感染作用 38 N K 杀 伤 靶 细 胞 的 机 制 39 NK细胞杀伤靶细胞电镜图 40 天然免疫应答 病毒 体表的防御作用 NK细胞，干扰素， 吞噬细胞，补体 病毒被清除 病毒在体内 扩散 获得性免疫应答 抗体， CTL， Th 病毒被清除， 免疫记忆 慢性感染 长期寄生 逃 逸 逃 逸 传染他人 体 表 体 表 病变 病变 病 毒 感 染 与 免 疫 应 答 41 2、抗病毒的获得性免疫 特异性抗体介导的抗病毒作用 T细胞介导的抗病毒免疫 42 病 毒 感 染 过 程 中 浆 细 胞 与 血 清 抗 体 的 变 化 0 10 20 30 365 0 10 20 30 二次感染初次感染 脾浆细胞 骨髓浆细胞 血清抗体 病毒特异性抗体或浆细胞水平 感染后天数 43 巨噬细胞 上皮细胞 NK 靶细胞 C1qr2s2 抗 体 的 抗 病 毒 效 应 C 中和作用 B 介导 ADCC D 经典途径激 活补体 A 致敏作用 44 抗体在补体 、 NK细胞、 吞噬细胞共 同参与下 ,可 溶解、杀伤 某些细菌和 病毒感染的 细胞。 45 T 细 胞 介 导 的 抗 病 毒 免 疫 46 47 APC处理 感染病毒使 T细胞识别 处理 病毒 淋巴样树突状细胞或 B淋巴细胞 进入 endosomes 处理 病毒膜蛋白易位至内质网 表达到细胞表面 表达肽 -MHC-I于细胞表面 CD8+T 细胞识别 病毒蛋白出现于细胞质 表达肽 -MHC-II于细胞表面 CD4+T细胞识别 48 日 期 血清抗体 T细胞应答 病毒量天然应答 49 机体抗病毒感染的时相 50 机体抗病毒感染的方式 抗感染免疫防 御机制 51 抗寄生虫免疫 52 （一）寄生虫的致病机制 v 寄生虫对宿主 的致病作用 : 掠夺营养 机械性损伤 化学性与 免疫损伤 v 寄生虫抗原 的特点 : 复杂性、多源性 具有属、种、株、期的异物性 53 免疫损伤 虫体抗原及抗虫体抗体导致的免疫损伤 循环复合物的损伤作用 细胞免疫介导损伤作用 超敏反应 免疫抑制 54 补 体 杀 伤 寄 生 虫 1. 抗寄生虫的固有免疫抗寄生虫的固有免疫 (1)补体的作用 55 固有免疫细胞的作用固有免疫细胞的作用 嗜酸性粒细胞（ EOS）在蠕虫感染时被激活 ,比 例可高达 40%,在抗蠕虫感染中具有重要作用 , EOS对小型寄生虫具有吞噬作用，对大型寄生虫 的杀伤作用主要是通过细胞毒作用 。 1、 Eos增加 10-100X： 2、 Eos的作用 1）调节 型超敏反应 2） ADCC 56 2. 抗寄生虫的获得性免疫抗寄生虫的获得性免疫 特异性抗体的作用 :IgM IgG/sIgA（ 肠道寄生虫） /IgE（蠕虫） l 结合抗原，阻止寄生虫迁移或进入 l 与抗原结合，形成免疫复合物，活化补体 l 调理吞噬 l ADCC 57 IgM IgG IgE 增高幅度 疟原虫 + + 7X 锥 虫 + 6- 利什曼原虫 + 3- 多种蠕虫 + + + 寄生虫感染免疫球蛋白增高 58 ADCC作用：为防御蠕虫再感染的重要方式 特异性 Ab： lgG、 lgE 、 lgA 效应细胞 :嗜酸性粒 cell， M、中粒、 NK 作 用： 直接杀伤覆盖有特异 Ab的寄生 虫感染的靶 cell。 59 效应性 T细胞的作用 Th1 吞噬细胞 利什曼原虫 Th2 细胞因子 线虫 CD8+CTL 克氏锥虫 /弓形虫感染 抗感染免疫防 御机制 60 (四四 )抗真菌免疫应答抗真菌免疫应答 1.抗真菌感染固有免疫 皮肤分泌短链脂肪酸和乳酸的抗真菌作用 血液中转铁蛋白扩散至皮肤角质层的抑真菌作 用 中性粒细胞和单核巨噬细胞的吞噬作用 以及正常菌群的拮抗作用 61 2. 抗真菌细胞免疫 真菌感染中特异性细胞免疫是机体排菌杀菌及 恢复的关键 以 T细胞为主导的迟发型超敏反应引起免疫病 理损伤能局限和消灭真菌，以终止感染 一般 DTH反应强度与体内菌量呈反比 62 3. 抗真菌体液免疫 阻止真菌转为菌丝 阻止真菌黏附 抗体须在具有良好的细胞免疫基础的机体内 才发生保护作用。 感染免疫 63 二、病原体的逃逸现象及其机制二、病原体的逃逸现象及其机制 病原体抗原改变 病原体藏匿与抗原屏蔽 抗原表达水平和免疫原性改变（抗原漂移 /转换） 病原体及其产物的免疫抑制 直接损伤免疫细胞 产生免疫抑制物质 64 1. 病原体藏匿与抗原屏蔽病原体藏匿与抗原屏蔽 胞内寄生：弓形虫 /结核杆菌 /伤寒杆菌 胞内寄生可以躲避抗体和补体的攻击 抑制细菌的有氧呼吸暴发，抑制过氧化氢 等游离基的产生 破坏吞噬溶酶体膜，进入胞浆 通过抑制吞噬体与溶酶体的融合来抵抗吞 噬细胞的胞内杀伤作用 逃逸机制 65 2. 抗原表达水平和免疫原性改变抗原表达水平和免疫原性改变 （抗原漂移（抗原漂移 /转换）转换） (1)抗原表达水平 :高侵袭力的梅毒螺旋体表 面仅低表达具有免疫原性的抗原 66 (2)抗原结构改变 :抗原漂移 /抗原转换 l大肠杆菌表面的 pilli是由多个基因编码 的，轮流启动使用 l寄生虫抗原多样性 /修饰 /改变抗原结构 l病毒抗原变异：流感 lTI抗原 逃逸机制 67 (二二 )病原体及其产物的免疫抑制病原体及其产物的免疫抑制 直接损伤免疫细胞 肺炎球菌（ Pneumococcus）、流感杆菌（ H. Influenza）和大肠杆菌（ E. Coli）均带有荚膜 ,有 助于抑制的吞噬和补体损伤。 HIV-T细胞 EBV-B细胞 结核杆菌 /利什曼原虫 -吞噬细胞 产生免疫抑制物质 68 吞吞 噬噬 细细 胞胞 进入胞浆进入胞浆 抑制吞噬溶抑制吞噬溶 酶体形成酶体形成 吞噬溶酶吞噬溶酶 体形成体形成 降低降低 pH 中和酸性中和酸性 pH 抑制活性氧产生抑制活性氧产生 抑制活性氮产生抑制活性氮产生 产生活性氧产生活性氧 产生活性氮产生活性氮 NADPH 氧化酶氧化酶 精氨酸精氨酸 消化消化杀伤杀伤 吞噬细胞杀伤细菌及细菌逃逸的机制吞噬细胞杀伤细菌及细菌逃逸的机制 存活存活 细菌细菌 逃逸机制 69 产生免疫抑制物质产生免疫抑制物质 麻疹病毒，风疹病毒，巨细胞病毒感染时， 淋转减少，结核菌素皮肤试验转阴 病毒侵 犯免疫细胞 有些链球菌表面 布满布满 蛋白 A，与 IgG和 IgA分子的 Fc 段结合，阻断它们的致敏功能。 释放大量可溶性抗原，阻断抗体对微生物的识别。 产生降解抗体分子（尤其是 IgA）的蛋白酶。 干扰免疫调节：伤寒杆菌感染宿主后多诱导 Th2型 免疫应答，降低 Th1诱导的细胞免疫应答 。 感染免疫 70 三、感染相关的其他免疫病理过程三、感染相关的其他免疫病理过程 炎症反应：系统性炎症反应综合症 超敏反应： 自身免疫病 分子模拟 ： 麻疹，腮腺炎病毒 脑炎 隐蔽抗原释放 正常细胞抗原被修饰 多克隆激活 恶性肿瘤：